Hiperhomocysteinemia wzmaga stan zapalny naczyń i przyspiesza miażdżycę tętnic w modelu mysim

Chociaż hiperhomocysteinemia (HHcy) jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej, podstawowe mechanizmy molekularne nie są w pełni wyjaśnione. Tutaj pokazujemy, że indukcja HHcy u myszy pozbawionych apoE przez dietę wzbogaconą w metioninę, ale zubożoną w kwas foliowy i witaminy B6 i B12, zwiększyła obszar i złożoność zmian miażdżycowych, oraz wzmocniła ekspresję receptora dla produktów końcowych zaawansowanej glikacji (RAGE), VCAM- 1, czynnik tkankowy i MMP-9 w układzie naczyniowym. Te efekty pośredniczone przez homocysteinę (za pośrednictwem HC) były znacząco tłumione, równolegle z obniżonymi poziomami HC w osoczu, po suplementacji diety folianem i witaminami B6 / B12. Wyniki te sugerują, że HHcy w rozwoju i stabilności blaszki miażdżycowej sugeruje, że wzbogacenie diety w witaminy niezbędne do metabolizmu HC może wywoływać efekty ochronne w układzie naczyniowym. Wprowadzenie W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano, że podwyższone poziomy homocysteiny w osoczu (HC) zwiastują zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i udaru mózgu (1-22), jednak patogeneza molekularna leżąca u podstaw tych obserwacji in vivo musi jeszcze zostać w pełni zdefiniowana. Badania prowadzone in vitro i in vivo sugerują, że wytwarzanie silnie reaktywnych związków pośrednich z tlenem, takich jak nadtlenkowy rodnik anionowy i nadtlenek wodoru oraz zaburzone wytwarzanie śródbłonkowego tlenku azotu, jest centralnym mechanizmem, za pomocą którego ekspozycja naczyniowa na podwyższone poziomy HC może pośredniczyć w długich termin uszkodzenie oksydacyjne na złączu naczyniowym (3. 5). In vivo, umiarkowana hiperhomocysteinemia (HHcy) indukowana przez obciążenie metioniną u ludzi spowodowała upośledzone zależne od śródbłonka rozszerzenie naczyń w odpowiedzi na wlew acetylocholiny do tętnicy ramiennej, proces stłumiony w obecności przeciwutleniacza kwasu askorbinowego (6). Inne badania sugerują, że podwyższone poziomy HC stymulują proliferację komórek mięśni gładkich (7) i zwiększone utlenianie LDL (8). Co więcej, HHcy jest związany ze stanem prozakrzepowym, co sugeruje zwiększona agregacja płytek krwi (1, 9), zwiększone wytwarzanie czynnika tkankowego (TF) (9), zwiększona aktywacja czynników krzepnięcia, takich jak czynniki V, X i XII wraz ze zmniejszoną aktywacją białka C i trombomoduliny na powierzchni komórki (10. 12) i modulacją tkankowego aktywatora plazminogenu wiążącego się z jego receptorem śródbłonkowym, aneksyną II (13. 14). Odkrycia te silnie sugerują, że HHcy prawdopodobnie przyczynia się częściowo do nasilonego zapalenia naczyń i nadkrzepliwości, czynników ściśle związanych z rozwojem miażdżycy tętnic i związanych z nią zdarzeń zakrzepowych. Aby przetestować te koncepcje, zastosowaliśmy myszy apoE-null, u których miażdżyca rozwija się na standardowej karmie dla gryzoni (15. 16). Myszom nadano hiperhomocysteinemię po spożyciu diety wzbogaconej w metioninę i istotnie zubożonej w witaminy niezbędne do metabolizmu HC, kwasu foliowego i witamin B6 / B12. Dodatkowo, aby odpowiedzieć na centralne, ale bez odpowiedzi pytanie w klinice, czy suplementacja diety witaminami niezbędnymi do metabolizmu HC (17. 18) hamuje przyspieszoną chorobę naczyniową za pośrednictwem HC, karmiliśmy myszy apoE. Null dietą wzbogaconą zarówno w metionina i witaminy: kwas foliowy, B6 i B12. Zastosowaliśmy ten model, aby określić wpływ HHcy na stan zapalny i aterogenezę naczyniową. Metody indukcji HHcy. Samce myszy apoE-null (15-16) (krzyżowane wstecznie dziesięć pokoleń w C57BL / 6J) otrzymano z The Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine, USA). W wieku 4 tygodni myszy karmiono standardową karmą dla gryzoni 5001C (dieta A), dieta wzbogacona w metioninę o niskim poziomie kwasu foliowego, witaminy B6 i B12 (dieta B) (Harlan Teklad TD97345, Harlan Teklad, Madison, Wisconsin, USA ) lub dieta wzbogacona w metioninę i kwas foliowy, witaminy B6 i B12 (dieta C) (Harlan Teklad TD98002). Aby kontrolować, czy niedobór diety w kwasie foliowym, witaminy B6 i sam B12 mogą modulować aterogenezę, karmiliśmy dodatkową grupę myszy dietą o niskim poziomie kwasu foliowego, witaminami B6 i B12 (dieta D) (Harlan Teklad TD00428) . Wszystkie diety były dopasowane do kilokalorii, a myszy miały swobodny dostęp do jedzenia i wody. Myszy uśmiercano po 8 tygodniach na diecie. Ocena obszaru zmian miażdżycowych. Po uśmierceniu krew usunięto z dolnej żyły głównej na EDTA (końcowe stężenie, 0,05 M) i pobrano osocze / czerwone krwinki. Aortę perfundowano delikatnie PBS w sposób wsteczny, a serce usunięto i przechowywano w zbuforowanej formalinie (10%). Kriostaty zostały przygotowane i osadzone w żelatynie (25%)
[hasła pokrewne: olej kokosowy na zmarszczki, olejowanie włosów kręconych, ciśnieniomierz elektroniczny ]
[hasła pokrewne: duduk, empress, kto poślubi mojego syna uczestnicy ]