Leptyna chroni myszy przed atrofią limfatyczną wywołaną głodem i zwiększa komórkę grasicy u myszy ob / ob ad 7

Jednakże, nie zaobserwowano istotnego wpływu indukowanego głodem spadku stężenia insuliny i glukozy w osoczu przez leptynę podawaną w ciągu 48 godzin od głodu u myszy typu dzikiego, zgodnie z poprzednim doniesieniem (4). Jak się spodziewano, leczenie leptyną myszy ob / ob zmniejszyło spożycie pokarmu i wagę ciała (34. 38). Wynikające z tego zwiększenie wrażliwości na insulinę było odzwierciedlone w zmniejszeniu stężenia insuliny i glukozy w osoczu (36. 38). Podobne zmniejszenie tych parametrów obserwowano zarówno u myszy ob / ob leczonych leptyną, jak iu myszy z ograniczoną żywnością. Wydaje się zatem mało prawdopodobne, przynajmniej w tych modelach, że wpływ leptyny na komórkową grasicę jest drugorzędny w stosunku do zmian insuliny lub glukozy. Aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) jest cechą deprywacji żywieniowej (4, 25). Wykazano, że podawanie rekombinowanej leptyny podczas postu stępia (choć nie zapobiega) wywołany głodem wzrost kortykosteronu w osoczu u myszy poszczących przez 48 godzin (4). Inne badanie dowiodło, że leptyna nie miała istotnego wpływu na wzrost kortykosteronu obserwowanego po 24 godzinach głodzenia u szczupłych myszy (39). W naszych doświadczeniach odkryliśmy również, że chociaż leptyna miała tendencję do zmniejszania indukowanego na czczo wzrostu stężeń kortykosteronu, poziomy pozostały statystycznie podobne do tych dla myszy kontrolnych pozbawionych PBS leczonych głodem. Ten system podawania leptyny podczas ostrego głodu był jednak w stanie całkowicie odwrócić skutki głodu na inwolucję grasicy. Ponadto zaobserwowano wyraźny wzrost komórkowej właściwości grasicy po zaledwie 10 dniach podawania leptyny myszom ob / ob, w którym to czasie stężenie kortykosteronu w osoczu nie było znacząco zmniejszone przez leczenie leptyną. Działanie glukokortykoidów na grasicę jest złożone; Gwałtowne wytwarzanie glukokortykoidów jest dobrze znane, a ich znaczenie w rozwoju i przeżyciu tymocytów specyficznych dla antygenu staje się coraz bardziej rozpoznawane (40. 44). Jednakże, ponieważ glukokortykoidy są również dobrze znane jako mające działanie limfolityczne (45. 47), z wpływem na niedojrzałą podgrupę thystocytów korowych, w szczególności (47), nadal możliwe jest, że tłumienie osi HPA może wnieść pewien obserwowane limfoprotekcyjne działanie leptyny in vivo. Wykazano również, że podawanie leptyny tłumi hamujące działanie na czczo na osierdzie tarczycy, gonad i hormonu wzrostu (4, 48), nie można jednak wykluczyć potencjalnego wpływu innych indukowanych leptyną zmian endokrynowych na ogólne działanie limfoprotekcyjne leptyny. . Pozostaje sprawdzić, czy wlew do komór mózgowych leptyny podawany w centralnie skutecznej dawce, która nie wpływałaby na obwodowy poziom leptyny w krążeniu, byłby w stanie zapewnić podobną ochronę przed atrofią grasicy indukowaną głodem, jak to zaobserwowano w przypadku obwodowego podawania leptyny w tym badaniu. . Wykazaliśmy jednak, że podwyższony poziom apoptozy tymocytów leży u podstaw atrofii grasicy występującej u myszy ob / ob pozbawionej leptyny i że podawanie leptyny in vivo jest w stanie zahamować ten proces. Ponadto wykazaliśmy, że leptyna może hamować indukowany steroidami szlak apoptotyczny w tymocytach hodowanych in vitro. Stwierdzono wcześniej, że leptyna hamuje indukowaną apoptozę w komórkach beta trzustki (49). Obecnie wydaje się prawdopodobne, że zdolność leptyny do ochrony przed atrofią grasicy obejmuje również bezpośredni mechanizm antyapoptotyczny. Od czasu pierwszego opisu w 1810 r. Uznano, że głodzenie powoduje nieproporcjonalne wyczerpanie tkanki limfoidalnej w porównaniu z tkanką niefosfoidową. Zmiany te dotyczą w szczególności grasicy (8. 14). Stwierdziliśmy, że zapobieganie indukowanemu z głodu zmniejszeniem stężenia leptyny w osoczu przez egzogenne podawanie rekombinowanej leptyny było w stanie chronić normalne myszy przed tym. Ponadto, leptyna podawana przewlekle myszom ob / ob dramatycznie poprawiła ich wyraźną obrzękniętą komórkę grasiczą. Ponieważ większość tymocytów (ponad 95%) umiera w obrębie grasicy w wyniku mechanizmów zaprojektowanych do usuwania autoreaktywnych komórek nie posiadających samoograniczenia (15-22), grasica jest drogim energetycznie narządem (50). Nasze wyniki są zgodne z hipotezą, że fizjologiczna rola leptyny jest sygnałem głodu (4, 7, 23). Proponujemy, że obniżone stężenie leptyny ma kluczowe znaczenie w patogenezie atrofii limfatycznej wywołanej głodem. PodziękowaniaTa praca została sfinansowana przez Medical Research Council (MRC), Wielka Brytania. JK Howard i GM Lord są członkami MRC Clinical Training Fellows. Dziękujemy M. Chiesi i N. Levensowi z Novartis za dostarczenie zrekombinowanej mysiej leptyny oraz Z. Wang, RM. Wang, E. Eren i D. Palmer za porady techniczne i pomoc fotograficzną. Footnotes Obecny adres Giuseppe Matarese to Laboratorio di Immunologia, Dipartimento di Biologia e Patologia Cellulare e Molecolare, Universita di Napoli. Federico II ,. via Pansini 5-80131 Napoli, Włochy. Jane K. Howard i Graham M. Lord w równym stopniu przyczynili się do tej pracy.
[hasła pokrewne: jacek rybacki, artur szudrowicz, termometr microlife instrukcja obsługi ]
[przypisy: gregor laubsch, artur szudrowicz, joanna derybowska ]