Matrix – zależne od metaloproteinazy-7 Uwalnianie czynnika martwicy nowotworu w modelu przepukliny dyski przepuklinowej ad 7

Wydaje się, że aktywność TACE pozostaje nienaruszona u myszy zerowych MMP-7, ponieważ poziomy sTNF-. są znacznie podwyższone po podaniu LPS in vivo (nasze niepublikowane dane). TACE nie jest wymagane do uwalniania TNF-a pośredniczonego przez MMP-7, ponieważ monocyty z niedoborem TACE uwalniają sTNF-a. w odpowiedzi na rMMP-7 (R. Black, komunikacja osobista). Działanie MMP-7 było specyficzne dla uwalniania, a nie syntezy TNF-a, ponieważ nie było znaczącego wpływu MMP-7 na poziomy TNF-a na powierzchni komórki. w obecności lub nieobecności inhibitora syntezy białek. TACE i MMP-7 mogą reprezentować niezależne mechanizmy, za pomocą których TNF-a jest uwalniany z powierzchni komórki, przy czym TACE bierze udział w uwalnianiu indukowalnym, tak jak w przypadku leczenia LPS i roli MMP-7 w konstytutywnym uwalnianiu obserwowanej w makrofagach otrzewnowych wytworzonych za pomocą tioglikolanu. Co ciekawe, niedawno zidentyfikowano ligand Fas, będący członkiem TNF-a. rodzina białek, jako substrat dla MMP-7, która jest istotna dla apoptozy komórek nabłonka prostaty podczas inwolucji wywołanej przez kastrację (33). Zatem specyficzne populacje komórek mogą wykorzystywać MMP-7 do przetwarzania członków TNF-a. rodzina cytokin. Motywem, który wyłania się z tej pracy, jest złożona rozmowa, która występuje pomiędzy różnymi typami komórek w tkance i rolą, jaką MMP odgrywają w tej komórkowej komunikacji (Ryc. 7). Wystąpienie przepukliny krążka w rdzeń kręgowy powoduje kontakt między zapalnym makrofagiem a tkanką chrzęstną. Na podstawie naszych wyników makrofagi wytwarzają TNF-a i MMP-7, co powoduje uwalnianie rozpuszczalnego TNF-a. TNF-. jest wymagany do indukcji wysokich poziomów MMP-3 w chondrocytach, co powoduje uwalnianie chemotaktycznego makrofaga. Chemoatraktant stymuluje infiltrację makrofagów, utratę proteoglikanów i resorpcję dysków. Nasz system modelowy nie dotyczy początkowej fazy neowaskularyzacji i rekrutacji makrofagów, i nie jest jasne, czy prosty kontakt pomiędzy krążącymi komórkami i tkanką krążka jest wystarczający do zainicjowania tej kaskady oddziaływań makrofagów / chondrocytów. Infiltracja makrofagów jest zasadniczym składnikiem resorpcji krążka, a TNF-a indukcja aktywności MMP-3 sama w sobie nie była wystarczająca do indukowania resorpcji dysku przy braku makrofagów. Przyjmuje się, że obfite enzymy proteolityczne związane ze zróżnicowanymi makrofagami są odpowiedzialne za faktyczną degradację macierzy chrząstki. Ani makrofagi MMP-3, ani MMP-7 nie były wymagane bezpośrednio do resorpcji krążka, ponieważ zarówno makrofagi MMP-3a null, jak i MMP-7a były suplementowane egzogennym TNF-a. efektywnie zmniejszona masa mokra tarczy. Spekulujemy, że proteazy z kilku rodzin proteolitycznych działają wspólnie, pośrednicząc w destrukcji chrząstki podczas resorpcji HD. Ryc. 7 Model oddziaływań MMP, makrofagów i chondrocytów w resorpcji HD. Aktywowane makrofagi (małe szare kółka) wytwarzały TNF-a, który wymaga wytwarzania MMP-7, aby stał się rozpuszczalny (sTNF-a). Rozpuszczalny TNF-a indukuje chondrocyty (większe cienie) do produkcji MMP-3. Wytwarzanie MMP-3 przez chondrocyty tarczowe jest wymagane do uwolnienia chemotaktycznego makrofagów i następującej po nim makrofagowej infiltracji krążka. W degradacji dysku (usuniętego obszaru) pośredniczy infiltracja makrofagów. Wkład MMP do procesów innych niż zwykłe niszczenie matrycy był powracającym tematem w ostatnich latach i wpływem MMP na przetwarzanie biologicznych regulatorów, takich jak czynniki wzrostu (34), czynniki apoptotyczne (26) i receptory powierzchni komórki ( 35) zostało udokumentowane. Nasze badania stanowią uderzający przykład wymagań dotyczących MMP w procesach takich jak inwazja i niszczenie tkanki łącznej, w których mechanizm działania nie jest bezpośrednio związany ze zdolnością tych enzymów do degradacji ECM, ale jest wynikiem przetwarzania bioaktywnego. cząsteczki regulatorowe. Nasze wyniki dodatkowo wzmacniają pogląd, że rola MMP w stanach chorobowych może wykraczać poza rolę dalszego efektora degradacji matrycy i wnosić składnik regulatorowy do normalnych i procesów chorobowych. Podziękowania Autorzy dziękują Johnowi Mudgettowi (Merck Research Laboratories) za myszy MMP-3 null, Melodie Henderson za pomoc w hodowli zwierząt i Royowi Blackowi (Immunex, Seattle, Waszyngton, USA) za przekazywanie niepublikowanych danych i pomocnych dyskusji. Praca ta została wsparta przez Wydział Ortopedii i Rehabilitacji, Uniwersytet Vanderbilt, Nashville, Tennessee, USA, a po części przez NIH udziela R01CA46843 i CA60867 LM Matrisian.
[patrz też: maciej zagłoba zygler, paznokcie w dwóch kolorach, maciej syka ]
[patrz też: artur szudrowicz, joanna derybowska, maciej zagłoba zygler ]