Niedobór czynnika VII ratuje śmiertelność wewnątrzmaciczną u myszy związanych z deficytem inhibitora szlaku tkankowego ad 7

Chociaż poprzednie badania wykazały obecność mRNA fVII w zarodku i woreczku żółtkowym przy E9.5, teraz wydaje się, że te poziomy FVII są w istocie funkcjonalnie ważne u myszy FVII + / +. Zgodnie z oczekiwaniami z analiz poporodowych, E17.5 FVII a / a / TFPI2 /. zarodki były żywe i normalnie się rozwijały. Ratowanie śmiercionośnego TFPI. /. fenotypy współistniejącego niedoboru FVII pozwoliły na pomiar aktywności TFPI z tych zarodków, oznaczenie, którego nie można było przeprowadzić w oryginalnym badaniu pojedynczego TFPI. /. niedobór, ponieważ większość zarodków nie przetrwała do tego etapu. Rzeczywiście, ta konkretna modyfikacja genu tfpi, zgodnie z przewidywaniami, dała w wyniku produkt genu (TFPI (3 (3), który nie był w stanie zahamować aktywności FVIIa / TF. Ponadto, w przeciwieństwie do danych poporodowych, FVII + /. / TFPI. /. zarodki były obecne w oczekiwanym rozkładzie mendlowym. Zatem obniżenie poziomu FVII o 50% również uratowało TFPI. /. zarodki od wczesnej śmierci wewnątrzmacicznej. Te FVII + /. / TFPI. /. zarodki były żywe z normalnie rozwiniętymi narządami. Jednak zakrzepica i krwotok z niedrożnych naczyń w mózgu doprowadziły do późniejszej martwicy otaczającej tkanki, co obserwowano przez barwienie immunologiczne H & E i antyfibrynę (ogen). Obserwowano również rozlany odkładanie się fibryny w śródmiąższowej wątrobie, a dodatkowe oznaki DIC były widoczne w nerkach po urodzeniu. Podobny DIC obserwowano w mózgu, wątrobie i nerce w kilku FVII + / + / TFPI2 /. zwierzęta, które przeżyły do E17.5. Niespodziewanie, nieprawidłowości w FVII + / a / TFPI. /. zarodki pojawiły się już w E9.5, chociaż fenotyp był znacznie mniej poważny w porównaniu z FVII + / + / TFPI (3). myszy. W E14.5 te ostatnie zarodki wykazały już wyraźną koagulację w mózgu i wątrobie. Ich pełna reprezentacja mendlowska w E17.5 sugeruje, że chociaż cechy przedstawione w E9.5 są podobne do pojedynczego TFPI. /. modyfikacji, zmniejszenie do połowy poziomu FVII jest wystarczające, aby zapewnić ratowanie przy E9.5, gdy zarodki z FVII + / + / TFPI. /. genotyp zaczyna tracić ważność. Znaczenie poziomów mRNA sac tfpi żółtka E9.5 wskazuje na prawdopodobny wymóg tego inhibitora podczas embriogenezy. Potwierdza to fakt, że zarodki E11.5 i E17.5 posiadają poziomy aktywności TFPI w osoczu odpowiednio 30% i 300% dorosłych myszy typu dzikiego. Wreszcie, wszystkie dane uzyskane do tej pory sugerują, że przyczyną wczesnej śmierci wewnątrzmacicznej w FVII + / + / TFPI. /. zarodki mogą być spowodowane nieskrępowaną aktywnością FVIIa / TF i że usunięcie tego źródła aktywności, poprzez całkowitą utratę embrionalnego FVII, spowodowało uratowanie tego fenotypu. Jednak dokładny mechanizm, dzięki któremu aktywność FVIIa / TF powoduje przedwczesną śmierć, pozostaje niejasny. Niekontrolowana koagulacja jest jedną z możliwych przyczyn śmierci; jednakże fakt, że odkładanie się fibryny zaobserwowano tylko w jednym jeziorze krwi kilku FVII + / + / TFPI2 /. E10.75 worki żółtka badane sugeruje, że obecność fibryny jest wynikiem, ale nie przyczyną fenotypu. Ta rzadka obserwacja pokazuje, że tworzenie fibryny, a tym samym hemostaza, może zachodzić już w E10.75dpc. Jednak samo tworzenie się fibryny nie jest wymagane do embriogenezy (23). Bardziej prawdopodobną przyczyną zgonu byłby toksyczny wpływ samych enzymów krzepnięcia lub zużycie czynników krzepnięcia, co skutkuje zmniejszeniem wytwarzania FXa i / lub trombiny. Jest bardzo prawdopodobne, że obecność trombiny i FXa jest wymagana w tym zakresie dla kilku innych funkcji związanych z procesami sygnalizacji komórkowej, w których są zaangażowane. Wyniki potwierdzają następujące wnioski dotyczące poziomów FVII we wczesnym stadium zarodków. Po pierwsze, chociaż poziomy FVII w zarodkach E9.5 były poniżej zakresu wykrywania za pomocą dostępnych testów (9), fizjologicznie / patologicznie istotne poziomy tego białka muszą być wyrażane w tym czasie, ponieważ delecja jego genu (i jednoczesna nieobecność FVII) ratuje śmiertelność związaną z TFPI. /. genotyp. Ponadto, jeśli nastąpi przeniesienie matczynego FVII do zarodka, poziom matczynego FVII we wczesnych stadiach zarodków jest niewystarczający, aby spowodować koagulopatię w TFPI. /. myszy, ponieważ utrata embrionalnego FVII zapobiega wewnątrzmacicznym śmiertelności u tych zwierząt. Podziękowania Autorzy dziękują Mieke DeWit i Ivo Cornelissen za wsparcie techniczne. Badania te były wspierane przez granty HL-19982 (do FJ Castellino) i HL-34462 (do GJ Broze) z National Institutes of Health, dotacja od Fundacji WM Keck (do FJ Castellino) oraz przez rodzinę Kleiderer / Pezold Obdarzony profesorem (do FJ Castellino). JCY Chan był wspierany przez Raymonda C. Tower i Kleiderer-Pezold Graduate Fellowships na University of Notre Dame.
[patrz też: osłabienie organizmu przyczyny, śliwka w czekoladzie kalorie, artur puzio ]
[hasła pokrewne: artur puzio, marcin wójcik żona, warsaw shore odcinek 3 kinomaniak ]