Niedobór czynnika VII ratuje śmiertelność wewnątrzmaciczną u myszy związanych z deficytem inhibitora szlaku tkankowego

Myszy podwójnie heterozygotyczne pod względem zmodyfikowanego allelu szlaku czynnika tkankowego (TFPI) (tfpi.) Pozbawionego swojej domeny domenowej Kunitz-1 (TFPI + / a) i pod kątem niedoboru genu czynnika VII (FVII + / a) zostały połączone w celu wytworzenia 309 poporodowe i 205 zarodkowych dni 17,5 (E17.5) potomstwo posiadające wszystkie przewidywane kombinacje genotypowe. Potomstwo pojedynczo homozygotyczne dla tfpi. modyfikacji, ale z allelem fVII typu dzikiego (FVII + / + / TFPI p / P) i myszami homozygotami pojedynczo z powodu niedoboru fVII i posiadającymi allel typu dzikiego typu Tfpi (FVIIa / A / TFPI + / +), przedstawione wcześniej szczegółowe fenotypy (tj. wysoki odsetek wczesnej śmiertelności zarodkowej przy E9.5 lub prawidłowy rozwój z ciężkim krwawieniem okołoporodowym, odpowiednio). Co zaskakujące, myszy połączonego FVII a / a / TFPI2 /. genotyp urodził się na oczekiwanej częstotliwości mendlowskiej, ale doznał śmiertelnego krwawienia okołoporodowego związanego z FVII. /. genotyp. Myszy niosące FVII + /. / TFPI. /. genotyp został również uratowany od śmiertelności związanej z FVII + / + / TFPI. /. genotyp, ale uległy peroksatycznej koagulopatii konsumpcyjnej. Tak więc, ratowanie TFPI. /. zarodki, albo przez towarzyszący homozygotyczny albo heterozygotyczny niedobór FVII, sugerują, że zmniejszenie aktywności FVII wyklucza potrzebę hamowania za pośrednictwem TFPI szlaku krzepnięcia czynnika FVIIa / czynnik tkankowy podczas embriogenezy. Ponadto, fenotypy tych połączonych stanów niedoboru sugerują, że embrionalny FVII jest wytwarzany u myszy już w E9.5 i że jakikolwiek poziom matczynego FVII we wczesnych stadiach zarodków jest niewystarczający do wywołania koagulopatii w TFPI. /. myszy. Wprowadzenie Koagulacja krwi po urazie naczyniowym jest inicjowana poprzez interakcję aktywowanego (a) czynnika VII (FVIIa) z jego receptorem i kofaktorem, czynnikiem tkankowym (TF). Otrzymany kompleks FVIIa / TF katalizuje aktywację czynników (F) IX i FX odpowiednio do FIXa i FXa, umożliwiając następnie wytworzenie trombiny i ostatecznie tworzenie skrzepu fibryny. Podczas gdy istnieje kilka białek antykoagulujących, które regulują w dół różne reakcje układu krzepnięcia (np. Aktywowane białko C, białko S, kofaktor heparyny II i antytrombina III), wiadomo tylko, że hamuje on tylko kompleks FVIIa / TF tylko inhibitor szlaku czynnika tkankowego (TFPI). TFPI jest inhibitorem proteazy serynowej, który składa się z kwaśnego końca aminowego, po którym następują trzy tandemowe domeny hamujące proteinazę typu Kunitz i zasadniczy karboksy-koniec (1). Domena Kunitz-1 (Ku1) wiąże kompleks FVIIa / TF i hamuje FVIIa w jego miejscu katalitycznym, podczas gdy Kunitz-domena 2 (Ku2) odpowiada za hamowanie FXa (2). Rola hamująca dla domeny Kunitz-3 (Ku3) nie została jeszcze wyjaśniona, chociaż wiadomo, że dodatnio naładowane reszty w Ku3 i na końcu karboksylowym są ważne dla jego wiązania z komórkami śródbłonka i innymi powierzchniami komórek (3, 4). Hamowanie kompleksu FVIIa / TF obejmuje tworzenie kompleksu między TFPI, FVIIa, TF i fXa. W ten sposób TFPI pośredniczy w hamowaniu sprzężenia zwrotnego kompleksu inicjacji, ale nie przed aktywowaniem jakiegoś FX (5). Nie opisano udokumentowanych przypadków niedoboru TFP u ludzi, co sugeruje, że niedobór TFPI prowadzi do embrionalnej letalności. Jednak u królików wywołano niedobór TFPI poprzez immunodepulację, co spowodowało uczulenie na rozsianą wykrzepianie wewnątrznaczyniowe po leczeniu endotoksyną lub infuzją TF (6, 7). Odwrotnie, niedobór FVII jest rzadką autosomalną chorobą recesywną (<1 na 500 000) zwykle wywołaną przez różne zidentyfikowane mutacje, które wpływają na poziom antygenu, aktywność katalityczną lub oba. W zależności od ciężkości choroby i szybkości diagnozy pacjenci często ulegają skazie krwotocznej. Krwawienie z ośrodkowego układu nerwowego występuje u 16% pacjentów z niedoborem FVII (8). Mysi model całkowitego niedoboru FVII został wygenerowany poprzez ukierunkowaną delecję całego genu fVII (9). Myszy homozygotyczne pod względem tej inaktywacji genów (fVIIa / p) rozwijały się normalnie przez embriogenezę, ale cierpiały z powodu poważnego krwawienia okołoporodowego, co znacznie zmniejszyło ich długość życia. Wynik ten był mniej poważny niż fenotyp obserwowany u myszy wyrażających zmutowaną postać TFPI, w której brakuje jej domeny Ku1 (10). Embriony homozygotyczne pod względem tego ostatniego produktu genu (TFPI p / P) zmarły przedwcześnie w dniu embrionalnym 9.5 (E9.5) i urodzeniu. Zarodki w stadium późniejszym zginęły w wyniku koagulopatii konsumpcyjnej, ale przyczyna wczesnej śmierci embrionalnej w tych przypadkach nie została ostatecznie ustalona. Chociaż kuszące jest spekulować, że te wczesne stadia embrionu również zmarły na koagulopatię konsumpcyjną, nie wykluczono alternatywnych mechanizmów, takich jak nieznane role, które TFPI może mieć ze względu na jego produkcję i lokalizację na komórkach śródbłonka. Aby uzyskać więcej informacji na temat funkcji FVII i TFPI, myszy heterozygotycznych dla fVII i tfpi. allele zostały wyhodowane [patrz też: joanna derybowska, maciej syka, brwi makijaż permanentny ] [hasła pokrewne: joanna derybowska, maciej zagłoba zygler, maciej syka ]