Ścieżka MEKK1-JNK odgrywa rolę ochronną w przeciążeniu ciśnieniowym, ale nie pośredniczy w przeroście mięśnia sercowego ad 6

MEKK1 + / + (kontrola) i MEKK1. /. myszy poddano opaskowaniu aorty przez 7 dni. Barwienie DAPI (a i b) i barwienie TUNEL (cid) w mięśniu LV 7 dni po opaskowaniu aorty. Białe strzałki wskazują jądra miocytów TUNEL-dodatnich u myszy kontrolnych (a i c) oraz w MEKK1. /. mysz (b i d). Bar = 100 .m. (e) komórki TUNEL-dodatnie w zmianach zapalnych w mięśniu LV. Więcej komórek TUNEL-dodatnich zaobserwowano w zmianach zapalnych MEKK1. /. myszy niż myszy kontrolnych. * P <0,05. Nadmierna regulacja ekspresji cytokin wywołana przez przeciążenie ciśnieniowe jest upośledzona w MEKK1 (3). myszy. Wykazano, że na ekspresję cytokin znacząco wpływa ukierunkowana delecja MEKK1 w miocytach sercowych pochodzących z zarodkowych komórek macierzystych (17). Zbadaliśmy zatem, w jaki sposób ekspresja dwóch reprezentatywnych cytokin, a mianowicie TGF-. a TNF-a, którego ekspresja została zmieniona podczas przerostu serca wywołanego obciążeniem i niewydolności serca (29. 31), jest obciążona przeciążeniem ciśnieniowym w MEKK1. /. myszy. Wyniki analizy RT-PCR wykazały, że przeciążenie ciśnieniem przez 7 dni zwiększa ekspresję TGF-a w mRNA. i TNF-a u myszy kontrolnych. Chociaż podstawowa ekspresja TGF-. i TNF-a było podobne między kontrolą a MEKK1. /. myszy poddane fikcji operacyjnej, opaska aorty powoduje mniejszy wzrost TGF-a i TNF-a wyrażenie w MEKK1. /. myszy niż u myszy kontrolnych (1,3- i 1,2-krotnie u myszy MEKK1 (3 / / vs. u myszy kontrolnych 1,6 i 2,2-krotnie) (Figura 7). Figura 7 Regulacja TNF-a i TGF-. ekspresja przez przeciążenie ciśnieniem jest osłabiona w MEKK1. /. myszy. MEKK1 + / + (kontrola) i MEKK1. /. myszy poddano albo zabiegowi plastyki aorty albo operacji pozornej. Po 7 dniach przeciążenia ciśnieniem zwierzęta uśmiercono i całkowite RNA wyizolowano z wierzchołka. ekspresja mRNA TNF-a i TGF-. określono metodą RT-PCR. Ekspresję GAPDH określono jako kontrolę wewnętrzną. Pokazano reprezentatywne barwienie bromkiem etydyny produktów RT-PCR. n = 5. Dyskusja Przeciążenie ciśnieniem. wywołany przerost serca występuje nawet bez aktywacji szlaku MEKK1-JNK. Głównym wnioskiem w tym raporcie jest to, że przerost serca spowodowany przeciążeniem ciśnieniowym występuje nawet w przypadku braku aktywacji JNK w MEKK1. /. myszy. Chociaż sugeruje się, że aktywacja JNK odgrywa ważną rolę w hipertrofii serca wywołanej przeciążeniem ciśnieniowym (32), równoległe mechanizmy sygnalizacyjne wydają się wystarczające, aby zrekompensować i umożliwić przerost serca normalnie rozwijający się w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe. Nasze wyniki różnią się od wyników ostatnich badań, które wskazują, że hipertrofia serca i dysfunkcja LV u myszy transgenicznych z nadekspresją G. Q specyficzną dla serca są znacznie osłabione przez krzyżowanie zwierząt z MEKK1 (3). myszy (33). Sugeruje to, że mechanizmy sygnalizujące przerost mięśnia sercowego i następująca po nim dekompensacja serca przez przeciążenie ciśnieniowe i Gqq nie są identyczne, pomimo faktu, że wydzielanie i wytwarzanie agonistów receptorów sprzężonych z Gqq odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w obciążeniu ciśnieniowym wywołanym przez serce. przerost (34). Wykazano, że aktywacja JNK przez przeciążenie ciśnieniowe jest znacząco, jeśli nie całkowicie, hamowana przez peptyd z karboksylowym końcem G. Q (inhibitor G. Q) (35). Ponieważ stres mechaniczny, a także wiele czynników autokrynnych / parakrynnych aktywują wiele równoległych mechanizmów sygnałowych (przegląd w pozycjach 5, 34), spekulujemy, że tłumienie tylko jednego szlaku sygnałowego, a mianowicie szlaku MEKK1-JNK, może nie być wystarczające do stłumienia przerostu serca. przez przeciążenie ciśnieniowe. MEKK1 może odgrywać istotną rolę w utrzymaniu czynności serca w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniem. W niniejszym badaniu u zwierząt poddanych zespołowi aorty wystąpił przerost mięśnia sercowego bez jawnych objawów zastoinowej niewydolności serca, aż do 7 dni zarówno w grupie kontrolnej, jak i MEKK1. /. grupy. Co ciekawe, więcej MEKK1. /. myszy niż MEKK1 + / + zmarły po 7 dniach od bandowania. Waga płuc / ciała, wskaźnik niewydolności serca, w MEKK1. /. myszy po 14 dniach od bandowania były znacząco wyższe niż u myszy kontrolnych. Lewa komora była poszerzona, a LVEF nie utrzymał się również w MEKK1. /. myszy w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniowe po 14 dniach. Te wyniki sugerują, że MEKK1. /. myszy przechodzą przejście z kompensowanych do zdekompensowanych etapów w drugim tygodniu pasmowania i rozwijają zastoinową niewydolność serca. Chociaż dokładny mechanizm komórkowy dla MEKK1. /. aby rozwinąć niewydolność serca, należy wyjaśnić, co ciekawe, MEKK1. /. myszy poddane przeciążeniu ciśnieniowemu wykazywały ostrzejszą infiltrację makrofagów i więcej komórek TUNEL-dodatnich w mięśniu LV niż zwierzęta dzikie, nawet zanim zwierzęta wykazywały oznaki zastoinowej niewydolności serca [hasła pokrewne: szczepionki na pneumokoki, brwi makijaż permanentny, przechowywanie kosmetyków ] [hasła pokrewne: joanna derybowska, maciej zagłoba zygler, maciej syka ]