Ścieżka MEKK1-JNK odgrywa rolę ochronną w przeciążeniu ciśnieniowym, ale nie pośredniczy w przeroście mięśnia sercowego ad 7

Ponieważ zarówno zapalenie, jak i śmierć komórki, w tym apoptoza są ściśle zaangażowane w rozwój zastoinowej niewydolności serca, spekulujemy, że zwiększona odpowiedź zapalna i apoptoza komórek mięśnia sercowego mogą ułatwiać przejście od kompensowanego hipertrofii LV do zdekompensowanej w MEKK1. /. myszy. Fakt, że zarówno stan zapalny, jak i śmierć komórki są zwiększone przez przeciążenie ciśnieniem, ale nie przez pozorowaną operację w MEKK1. /. myszy wskazują, że MEKK1 i JNK aktywowane przez przeciążenie ciśnieniowe powinny normalnie zapobiegać indukowanemu przeciążeniem ciśnieniowemu zapaleniu i śmierci komórek w sercach kontrolnych. Przeciążenie ciśnieniem powoduje większą śmierć komórki w MEKK1. /. myszy. Wykazano, że nadekspresja konstytutywnie aktywnego MEKK1 w miocytach sercowych sprzyja apoptozie, do której prawdopodobnie pośredniczy JNK (38). JNK odgrywają kluczową rolę w pośredniczeniu w apoptozie miocytów sercowych poprzez niedokrwienie / reperfuzję (19). W związku z tym wynik MEKK1. /. myszy wykazywały więcej komórek TUNEL-dodatnich po bandowaniu były zaskakujące, biorąc pod uwagę fakt, że aktywacja JNK przez przeciążenie ciśnieniem jest upośledzona w tym modelu zwierzęcym. Nasze wyniki są zgodne z ostatnimi obserwacjami, że miocyty sercowe pochodzące z MEKK1 (3 /. embrionalne komórki macierzyste wykazywały wzmocnioną apoptozę w odpowiedzi na stymulację H2O2 in vitro (17). Ponadto aktywacja JNK chroni miocyty serca przed apoptozą przez tlenek azotu (18). Zatem rola szlaku MEKK1-JNK w przeżyciu komórek i apoptozie jest typem komórki. jak również specyficzny dla bodźca. Spekulujemy, że aktywacja szlaku MEKK1-JNK przez przeciążenie ciśnieniowe prowadzi do stymulacji mechanizmów cytoochronnych w sercu. Regulacja w górę TNF-a i TGF-. przez przeciążenie ciśnieniowe jest osłabione w MEKK1. /. myszy. TNF-. i TGF-. są dwie reprezentatywne cytokiny, które są regulowane w górę przez przeciążenie ciśnieniowe i odgrywają ważną rolę w przeroście mięśnia sercowego (29, 30) i niewydolności serca (31). Interesujące jest to, że regulacja w górę tych cytokin przez przeciążenie ciśnieniem była upośledzona w MEKK1 (3). myszy, co sugeruje, że szlak MEKK1-JNK odgrywa kluczową rolę w regulacji w górę TNF-a i TGF-. podczas hipertrofii serca wywołanej przeciążeniem ciśnieniowym. Wynik ten sugeruje również, że hipertrofia serca wywołana przeciążeniem ciśnieniowym występuje nawet w nieobecności podwyższenia poziomu TNF-a. lub TGF-y. Co ciekawe, dekompensacja w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniem występowała przy braku TNF-a. i TGF-y, który nie wspiera roli tych cytokin w patogenezie niewydolności serca. Wykazano, że TNF-a ekspresja w odpowiedzi na H2O2 była zwiększona w miocytach sercowych pochodzących z MEKK1 (3 /. mysie zarodkowe komórki macierzyste, powodujące wzmocnioną apoptozę (17). Jest prawdopodobne, że mechanizm sygnalizacyjny regulujący TNF-a ekspresja in vivo różni się od ekspresji miocytów sercowych pochodzących z komórek macierzystych pochodzących z komórek macierzystych in vitro. Chociaż TNF-a doniesiono, że promuje apoptozę w niektórych typach komórek, w tym miocytach sercowych (39, 40), ostatnie badania wykazały, że zwiększona ekspresja TNF-a w mięśniu sercowym nie stymuluje apoptozy miocytów serca (41, 42). Ponadto ostatnio zasugerowano, że TNF-a raczej chroni mięśnia sercowe przed apoptozą poprzez aktywację NF-kB, a następnie ekspresję innych cytokin, takich jak IL-6. Zwiększone poziomy apoptozy miocytów sercowych obserwowano u myszy z niedoborem receptorów TNF zarówno typu 1, jak i typu 2 i poddanych niedokrwieniu mięśnia sercowego (43). Podobnie, wykazano, że TGF-P ochrania mięśnia sercowe dorosłych przed apoptozą przez niedotlenienie / reoksygenację (44), a zwiększone poziomy apoptozy miocytów sercowych obserwowano u myszy z niedoborem TGF-a2 (45). Wyniki te sugerują, że szlak sygnałowy MEKK1-JNK pośredniczy w regulacji regulacji kardioprotekcyjnych cytokin w odpowiedzi na przeciążenie ciśnieniem, tym samym zapobiegając przejściu od kompensacyjnych do zdekompensowanych etapów przerostu serca i odgrywa rolę ochronną podczas przeciążenia ciśnieniem. PodziękowaniaTa praca została częściowo wsparta dotacjami z NIH (HL-59139, HL-33107, HL-33065, HL-65182, HL-65183, AG-14121, HL-69020, HL-67724, HL-67727, GM- 30324, DK37871) i Krajowe Centrum Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (9950673N). Przypisy Konflikt interesów: nie zadeklarowano konfliktu interesów. Zastosowano niestandardowe skróty: kinaza białkowa aktywowana mitogenem (MAPK); regulowana kinaza sygnałowa zewnątrzkomórkowa (ERK); c-Jun NH2-terminalna kinaza (JNK); kinaza kinazy białkowej aktywowanej mitogenem kinazy białkowej (MEKK1); lewa komora (LV); Średnica końcowo-rozkurczowa LV (LVEDD); Średnica krańcowo-skurczowa LV (LVESD); Frakcja wyrzutowa LV (LVEF); Masa LV / masa ciała (LVW / BW); Dichlorowodorek 4, 6-diamidynylo-2-fenyloindolu (DAPI); przedsionkowy czynnik natriuretyczny (ANF).
[patrz też: maciej syka, olej kokosowy na zmarszczki, termometr microlife instrukcja obsługi ]
[więcej w: olejowanie włosów kręconych, szczepionki na pneumokoki, benzoesan sodu szkodliwość ]