Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad 5

Jednak bardziej powszechną obserwacją, obserwowaną in vivo, jest to, że aktywacja NF-kB przeciwdziała apoptozie indukowanej przez p53 poprzez destabilizację p53, być może poprzez wzmocnioną ekspresję Mdm2 (78, 82). Inny supresor guza, BRCA1, może wiązać RelA, aby służyć jako koaktywator (83). Traktowanie komórek 293T TNF-a indukuje interakcję między endogennymi RelA i BRCA1, w których pośredniczą RHD RelA i region N-końcowy BRCA1. Wymuszona ekspresja BRCA1 znacznie zwiększa zdolność TNF-a lub IL-1. do indukowania genów docelowych NF-pB, a hamowanie NF-kB przez inhibitor chemiczny SN-50 blokuje ten efekt (83). Niemniej jednak, okaże się, czy którakolwiek z tych odpowiedzi udokumentowana in vitro występuje in vivo. NF-kB i geny proapoptotyczne. NF-kB jest implikowany jako transkrypcyjny aktywator niektórych proapoptotycznych genów, takich jak Fas / CD95 (84), FasL (85), DR4 i DR5 (86). FasL ulega ekspresji w aktywowanych komórkach T i stanowi główny efektor cytotoksyczny, przez który komórki T zabijają swoje cele. Ekspresja FasL znajduje się pod ścisłą kontrolą różnych czynników transkrypcyjnych, w tym NF-kB (85). Ostatnio doniesiono, że niektóre rodzaje komórek nowotworowych również eksprymują FasL, co może przyczynić się do ich zdolności do uniknięcia nadzoru immunologicznego i odporności na immunoterapię. Nadekspresja członka rodziny Myc Max w liniach komórkowych niezłośliwego raka drobnokomórkowego znacznie zwiększa podstawową aktywność promotora FasL i zwiększa indukcję NF-kBF indukowaną FasL. Tak więc, wysokie poziomy aktywacji NF-kB Max i indukowane stresem mogą podnosić ekspresję FasL w ludzkich komórkach raka płuca (85). TNF-. w połączeniu z IFN-y przyspiesza apoptozę, w której pośredniczy NF-PB, przez wzmocnienie ekspresji Fas w ludzkich komórkach gruczolakoraka okrężnicy RPMI4788 (84). Jednak może być inne wytłumaczenie tych wyników, ponieważ IFN typu I i pokrewne cytokiny, takie jak IL-10, mogą faktycznie działać jako inhibitory NF-kB (87). Inny członek rodziny TNF, TRAIL, wyzwala apoptozę poprzez zaangażowanie DR4 i DR5. Podjednostka c-Rel NF-kB indukuje ekspresję obu receptorów, podczas gdy oporny na rozkład mutant I. B. (Supresorator I. B) lub mutant z niedoborem transaktywacji c-Rel zmniejsza ekspresję DR (86). Jednakże okazało się, że NF-kB jest główną przeszkodą w zabijaniu guza za pośrednictwem TRAIL (88). IKK / NF-kB i rak IKK / NF-kB łączy stan zapalny z rakiem. Opierając się na wielu funkcjach docelowych genów NF-kB, zaproponowano ścisłą zależność pomiędzy NF-kB i rakiem (89) i ostatnio poddano przeglądowi (89. 94). Skojarzenie aktywacji NF-kB ze stymulacją stanu zapalnego, progresją i przerzutami jest dobrze udokumentowane i zostało zademonstrowane w kilku modelach myszy (88, 95, 96). Ścieżka aktywacji NF-kB uzależniona od IKK . jest krytycznym połączeniem molekularnym między zapaleniem a rakiem okrężnicy w modelu mysim (95). Aktywacja IKK. w enterocytach, które powodują złośliwy składnik tego nowotworu, hamuje apoptozę komórek preneoplastycznych, podczas gdy jego aktywacja w komórkach szpikowych sprzyja wytwarzaniu różnych cytokin, które służą jako czynniki wzrostu transformowanych enterocytów. Zahamowanie jednego z tych czynników, IL-6, zakłóca wzrost guza, ale nie ma wpływu na przeżycie komórek nowotworowych (97). I odwrotnie, dezaktywacja IKK. w enterocytach powoduje dramatyczny spadek liczby guzów z powodu zwiększonej apoptozy, ale nie ma wpływu na proliferację transformowanych enterocytów lub wzrost guza (95). Rola NF-kB w raku związanym z zapaleniem została również zademonstrowana u myszy z niedoborem Mdr2, które rozwijają cholestatyczne zapalenie wątroby, a następnie rak wątrobowokomórkowy (96). W tym modelu, proces zapalny wywołał przewlekłą aktywację NF-kB w hepatocytach, najprawdopodobniej poprzez zwiększoną produkcję TNF-a. przez sąsiadujące komórki śródbłonkowe i zapalne. Wyłączanie NF-. B w Mdr2. /. myszy od urodzenia do 7 miesiąca życia nie miały wpływu na przebieg zapalenia wątroby lub wczesne fazy powstawania nowotworu (96). Przeciwnie, tłumienie przewlekłej aktywacji NF-kB w późniejszych etapach powodowało apoptotyczną śmierć transformowanych hepatocytów i brak postępu w rozwoju raka wątrobowokomórkowego (96). Aktywacja NF-kB odgrywa również kluczową rolę w progresji guza wywołanego zapaleniem, jak wykazano w syngenicznym modelu heteroprzeszczepu okrężnicy i raka sutka (88). Komórki rakowe w tym modelu zostały wprowadzone do syngenicznych myszy immunokompetentnych w celu utworzenia przerzutowego wzrostu w płucach. Po ustaleniu przerzutów myszy otrzymały subletalną dawkę LPS w celu wywołania ogólnoustrojowego stanu zapalnego, który stymulował wzrost guza. Co godne uwagi, zahamowanie NF-kB w komórkach nowotworowych spowodowało konwersję wywołanego LPS guza do indukowanej przez LPS regresji nowotworu bez wpływu na zdolność komórek nowotworowych do migracji do płuc i do tworzenia przerzutowego wzrostu (88).
[więcej w: artur szudrowicz, jacek rybacki, benzoesan sodu szkodliwość ]
[podobne: artur szudrowicz, joanna derybowska, maciej zagłoba zygler ]