Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad 7

Ponieważ wiele szlaków sygnałowych może być jednocześnie aktywowanych i / lub inaktywowanych w danej komórce złośliwej, łącznie przyczyniając się do jej fenotypu nowotworowego, nieswoiste inhibitory IKKa / NF-kB mogą wpływać jednocześnie na kilka szlaków sygnalizacyjnych i prowadzić do znacznie skuteczniejszego zabijania takich nowotworów. komórki. Odpowiednim przykładem jest trójtlenek arsenu (ATO) przeciwnowotworowy, przydatny w leczeniu białaczki promielocytowej (116) i prawdopodobnie szpiczaka mnogiego (117). ATO nie jest specyficznym inhibitorem IKK. lub NF-kB i może mieć kilka celów molekularnych, ponieważ stwierdzono, że trójwartościowe arseniki, klasa chemiczna, do której należy ATO, są silnymi aktywatorami JNK (118), jak również IKK. inhibitory (68). Aktywacja JNK w tym przypadku jest głównie spowodowana zdolnością trójwartościowych arsenów do bezpośredniej interakcji z katalityczną cysteiną fosfataz JNK, podczas gdy w przypadku IKK. celem jest wyżej wymieniona reaktywna cysteina w pętli aktywacyjnej. Dodatkowy wpływ ATO na aktywność JNK może wynikać z zahamowania NF-kB i akumulacji ROS (35). Zatem, hamując IKK i aktywując JNK, ATO może wyzwalać apoptozę w wielu różnych typach nowotworów. Ponieważ hamowanie NF-pB zazwyczaj nie powoduje spontanicznej apoptozy, jest mało prawdopodobne, że nawet specyficzne inhibitory IKKa / NF-kB będą funkcjonować jako środki monoterapeutyczne w większości nowotworów. Rzeczywiście, używając komórek Jurkat jako modelu, IKK. inhibitor AS602868 nie był samobójczy, ale silnie wzmacniany przez TNF-a. (113). Opierając się na naszej analizie myszy z nokautem i modelami nowotworów, przewidujemy, że inhibitory IKKa / NF-kB będą użytecznymi adiuwantami dla konwencjonalnych leków chemioterapeutycznych, promieniowania jonizującego lub cytokin nowotworowych, takich jak IFN lub TRAIL (Figura 3). NF-pB reguluje PCD poprzez rozmowę krzyżową z JNK, ROS i kaspazami, a ważnym czynnikiem przeżycia regulowanym przez NF-kB jest enzym przeciwutleniający MnSOD (9, 51). Zatem inhibitory MnSOD2 mogą być ukierunkowane na konkretną funkcję NF-kB, hamowanie wytwarzania ROS i PCD, pozostawiając nietknięte inne funkcje, takie jak odporność wrodzona. W rzeczywistości hamowanie dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) w komórkach ludzkiej białaczki spowodowało nagromadzenie O2a, po którym nastąpiło uszkodzenie mitochondriów za pośrednictwem ROS, uwalnianie cytochromu c i apoptoza (119). Biorąc pod uwagę jego regulację przez NF-kB, którego aktywność jest podwyższona w większości typów nowotworów, prawdopodobne jest, że ekspresja MnSOD jest wyższa w komórkach złośliwych niż w komórkach prawidłowych, a zatem ta pierwsza może być bardziej wrażliwa na inhibitory SOD. W rzeczywistości niektóre pochodne estrogenu, działające jako inhibitory SOD, wybiórczo zabijają komórki białaczkowe, ale nie normalne limfocyty (119). W przypadku gdy takie związki nie są wystarczająco silne same, muszą być testowane jako adiuwanty dla bardziej konwencjonalnych podejść chemioterapeutycznych i radioterapeutycznych. Uwagi podsumowujące Hamowanie IKKa / NF-kB wydaje się być obiecującą strategią leczenia raka w połączeniu z uznanymi lekami cytostatycznymi, cytokinami śmierci lub promieniowaniem terapeutycznym. Niektóre leki przeciwnowotworowe mogą działać znacznie lepiej z inhibitorami IKKa / NF-kB niż inne. Na przykład, połączone zastosowanie induktorów TRAIL lub TRAIL, takich jak IFN (Figura 3), z przeciwzapalnymi lub anty-TNF-a. terapia wraz z inhibitorami IKKa / NF-kB może powodować selektywne zabijanie komórek złośliwych, które nie zostały osiągnięte przez żaden z tych środków (88). Ważną zaletą inhibitorów IKKa / NF-kB w stosunku do konwencjonalnych leków jest ich zdolność do blokowania aktywacji NF-kB także w infiltracji komórek zapalnych, które są ważnym źródłem wzrostu guza i czynników przeżycia. Należy jednak zauważyć, że biorąc pod uwagę krytyczną rolę NF-kB we wrodzonych i adaptacyjnych odpowiedziach immunologicznych, może istnieć pewne ryzyko związane z indukowanym niedoborem odporności spowodowanym długotrwałym stosowaniem IKKa / NF-a. B inhibitory. Dlatego należy rozważyć alternatywne podejścia. Na przykład, podejście oparte na selektywnym hamowaniu celów antyapoptotycznych NF-kB, bez wpływu na geny docelowe wymagane do odpowiedzi immunologicznej, byłoby szczególnie atrakcyjne. Podziękowania Autorstwo. Laboratorium było wspierane przez granty z NIH (ES04151, AI43477, CA76188), US Army Medical Research i Materiel Command (W8IXWH-04-1-0120) oraz Fundację Raka Prostaty. M. Karin jest amerykańskim profesorem w dziedzinie badań nad rakiem. Przypisy Niestandardowe skróty: ATO, tritlenek arsenu; DD, domena śmierci; DISC, wywołujący śmierć kompleks sygnalizacyjny; DR, receptor śmierci; FADD, domena śmierci związana z Fas; FHC, łańcuch ciężki ferrytyny; FLIP, białko hamujące FLICE; IKK, I.B kinaza; MKP, fosfataza MAPK; MnSOD, dysmutaza ponadtlenkowa manganu; PCD, programowana śmierć komórki; RHD, Rel homology domain; RIP, oddziałujące na receptor białko; SOD, dysmutaza ponadtlenkowa; TNF1, typ TNF-a chwytnik; TRAF, czynnik związany z TNFR; XIAP, związany z chromosomem inhibitor apoptozy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów.
[hasła pokrewne: szczepionki na pneumokoki, jaka sukienka na ślub cywilny, jacek rybacki ]
[patrz też: benzoesan sodu szkodliwość, paznokcie w dwóch kolorach, osłabienie organizmu przyczyny ]