Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka czesc 4

Aktywacja JNK przyczynia się także do aktywacji kaspazy, efektu pośredniczonego przez zwiększone uwalnianie cytochromu c, podczas apoptozy indukowanej przez UV (62). Alternatywnie, JNK powoduje aktywację kaspazy poprzez tworzenie jBid podczas sygnalizacji TNFR1 (63). Co ważne, NF-kB tłumi wszystkie te pętle amplifikacji przez indukcję ekspresji inhibitorów kaspazy, członków rodziny Bcl-2 i przeciwutleniaczy (Figura 2). Co ciekawe, istnieją ujemne sprzężenia zwrotne pomiędzy NF-kB i różnymi białkami promującymi śmierć. Zaszczepienie RelA i IKK za pośrednictwem kaspaz. może zapobiegać aktywacji NF-kB (64, 65). Kaspazy mogą również rozszczepiać I (3 B w celu wytworzenia inhibitora NF-kB odpornego na rozkład (66). Utlenianie reszty cysteiny w RHD RelA zapobiega jego wiązaniu z DNA (67), podczas gdy utlenianie kolejnej cysteiny w pętli aktywacji IKK. zakłóca jego aktywację (68). Jest jednak mało prawdopodobne, aby wszystkie te pętle regulacyjne i modyfikacje odbywały się jednocześnie, a głównym wyzwaniem na przyszłość jest uporządkowanie wydarzeń, które mają miejsce w różnych warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych. Możliwe jest wykorzystanie niektórych z tych pętli regulacyjnych w projektowaniu leków i strategii terapeutycznych w celu zabijania komórek nowotworowych. Fas i TNF-. może wywoływać zarówno apoptozę, jak i martwicę, a także leki przeciwnowotworowe. W komórkach L929, na przykład, TNF-a wyzwala głównie martwicę, podczas gdy Fas może wywoływać martwicę tylko wtedy, gdy ścieżka apoptotyczna jest tłumiona (69). FADD i RIP odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu wyboru między 2 ścieżkami śmierci (70). Aktywacja NF-pB hamuje również zaprogramowaną martwicę, oprócz jej roli w zapobieganiu apoptozie. Proapoptyczne funkcje NF-kB. NF-. B może indukować apoptozę w komórce. i sposób zależny od bodźca. Najczęściej aktywacja NF-kB hamuje PCD, o czym świadczy kilka knockoutowych modeli myszy (4, 23, 26, 71). Jednak w pewnych okolicznościach aktywacja NF-kB może sprzyjać śmierci komórki. Na przykład, NF-kB może pośredniczyć w indukowanej przez doksorubicynę śmierci komórkowej w komórkach neuroblastoma typu N (72). NF-kB jest również wymagany do indukowanej przez anty-CD3a apoptozy podwójnie dodatnich tymocytów (73). Apoptoza w komórkach HL-60 indukowanych przez etopozyd lub – (3-D-arabinofuranozylotocytozyna koreluje z aktywacją NF-kB (74). Ludzkie komórki czerniaka były chronione przed apoptozą wywołaną przez UV przez regulację w dół NF-kB (75). Ostatnio doniesiono, że NF-kB indukowany światłem UV lub daunorubicyną / doksorubicyną jest funkcjonalnie różny od odpowiedzi wywoływanej przez TNF-a, iw takich warunkach NF-kB może stać się represorem genów antyapoptotycznych (76). Ponadto, światło UV i daunorubicyna hamują aktywność transkrypcyjną NF-kB indukowaną przez TNF-a, która jest antyapoptotyczna, przez wzmocnienie związku RelA z deacetylazami histonowymi (76). Te wyniki sugerują, że NF-kB może pośredniczyć w apoptozie w pewnych warunkach. Jednak znaczenie patofizjologiczne tych obserwacji nie jest jasne i należy wykazać, że NF-kB ma funkcje proapoptotyczne in vivo. Wydaje się, że te środki lub bodźce, które, jak doniesiono, indukują apoptozę poprzez aktywację NF-kB, nie są ani silnymi, ani typowymi aktywatorami NF-kB, w przeciwieństwie do TNF-a, IL-1 lub LPS, i że aktywują także inne. szlak (ścieżki) sygnalizacyjne, które mogą być bardziej istotne dla zabijania komórek niż NF-kB. Supresory nowotworowe oddziałują ze szlakiem NF-kB. Tłumienie proliferacji komórek, indukcja przedwczesnego starzenia i / lub indukcja apoptozy są niektórymi mechanizmami, przez które supresory nowotworowe hamują rozwój raka. Ogólnie, NF-kB działa antagonistycznie wobec supresorów guza, w oparciu o jego zdolność do promowania przeżycia komórek, hamowania PCD i nasilania proliferacji komórek (77). Jednak w niektórych przypadkach NF-kB może raczej współpracować, niż antagonizować, pewne supresory nowotworowe. Chociaż stabilizacja p53 zmniejsza się po aktywacji NF-kB (78), w szczególnych okolicznościach apoptoza wywołana przez p53 może obejmować aktywację NF-kB (79). Podobnie jak w sytuacjach, w których aktywacja NF-kB sprzyja apoptozie, indukcja NF-kB przez p53 nie obejmuje klasycznej aktywacji IKK i degradacji I | B. Zamiast tego, p53 może stymulować kinazę rybosomalną S6 seryny / treoniny (RSK1), która z kolei fosforyluje RelA (80). Niższe powinowactwo ufosforylowanego RSK1 RelA dla I. B. obniża eksport nuklearny pośredniczący I. B ., przedłużając rezydencję jądrową RelA (80). NF-kB odgrywa również zasadniczą rolę w aktywacji p53 w celu zainicjowania proapoptotycznej sygnalizacji w odpowiedzi na akumulację ROS. W konsekwencji zależna od NF-kB aktywność p53 indukuje geny regulowane przez p53, takie jak Puma i p21waf1 (81).
[przypisy: przechowywanie kosmetyków, maciej syka, ciśnieniomierz elektroniczny ]
[patrz też: trojanek, jacek rybacki, gregor laubsch ]