Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka

Szlaki sygnałowe kinazy I / B / NF-kB (IKK / NF-kB) odgrywają kluczowe role w różnych procesach fizjologicznych i patologicznych. Jedną z funkcji NF-kB jest promowanie przeżycia komórek poprzez indukcję docelowych genów, których produkty hamują składniki apoptotycznej maszynerii w normalnych i rakowych komórkach. NF-kB może również zapobiegać zaprogramowanej martwicy poprzez indukowanie genów kodujących białka antyoksydacyjne. Niezależnie od mechanizmu, wiele komórek rakowych pochodzenia nabłonkowego lub hematopoetycznego wykorzystuje NF-kB do uzyskania odporności na leki przeciwnowotworowe, promieniowanie i cytokiny śmierci. Stąd, hamowanie aktywowanej przez IKK aktywacji NF-kB oferuje strategię leczenia różnych nowotworów złośliwych i może przekształcić wywołany przez stan zapalny wzrost nowotworu w indukowaną przez stan zapalny regresję guza. Białka NF-kB i szlaki sygnałowe kinazy I (B Ss rodzina NF-kB ssaka zawiera 5 członków: NF-pB1 (p105 i p50), NF-kB2 (p100 i p52), c-Rel, relB i RelA (p65). Te białka mają domenę Rel homologii (RHD), która pośredniczy w wiązaniu DNA, dimeryzacji i interakcjach ze specyficznymi czynnikami hamującymi, IgB, które zachowują dimery NF-kB w cytoplazmie. Wiele bodźców aktywuje NF-kB, głównie poprzez fosforylację zależną od kinazy IBB (zależną od IKK), a następnie degradację białek I (B. Wyzwolone dimery NF-kB wchodzą do jądra, gdzie regulują transkrypcję różnych genów kodujących cytokiny, czynniki wzrostu, cząsteczki adhezyjne komórek oraz białka pro- i antyapoptotyczne (1, 2). Kompleks IKK składa się z 2 wysoce homologicznych podjednostek kinazy, IKK. i IKKa, i nieenzymatyczny składnik regulatorowy, IKK. / NEMO (3). Istnieją dwa szlaki aktywacji NF-kB (Figura 1). Pierwszy, klasyczny szlak jest zwykle wyzwalany w odpowiedzi na infekcje bakteryjne i wirusowe lub ekspozycję na prozapalne cytokiny, które aktywują trójskładnikowy kompleks IKK, prowadząc do indukowanej przez fosforylację degradacji I | B. Ta ścieżka, która głównie jest przeznaczona dla dimerów p50: RelA i p50: c-Rel, zależy głównie od IKK. aktywność (4). Drugi szlak, alternatywny szlak, prowadzi do selektywnej aktywacji dimerów p52: RelB przez indukowanie przetwarzania białka prekursorowego NF-k2 / p100, które w większości występuje jako heterodimer z RelB w cytoplazmie. Ta droga jest wyzwalana przez niektórych członków rodziny cytokin TNF, poprzez selektywną aktywację IKK. homodimery przez wyższą kinazę NIK (5). Obie ścieżki regulują przeżycie i śmierć komórki (6); klasyczny szlak odpowiada za hamowanie zaprogramowanej śmierci komórki (PCD) w większości przypadków (2, 3). Alternatywny szlak jest ważny dla przetrwania przedwczesnych komórek B i rozwoju wtórnych narządów limfatycznych (7). Działanie antyapoptotyczne kierowanego przez IKK p-klasycznego szlaku jest ważne dla różnych immunoreceptorów, w tym receptorów komórek T i B, TLR4 i TNF-a typu 1. receptor (TNFR1), z których wszystkie generują sygnały pro-survival i pro-death po podwiązaniu (8, 9). W większości przypadków dominują sygnały przeżycia, ale w warunkach, w których IKK. lub działania NF-kB zostały zaburzone, aktywacja receptora powoduje śmierć komórki (10. 12). Figura Szlaki sygnałowe IKK / NF-kB. Klasyczny szlak jest aktywowany przez różne sygnały zapalne, co powoduje współrzędną ekspresję wielu zapalnych i wrodzonych genów odpornościowych. Alternatywna ścieżka jest ściśle uzależniona od IKK. homodimery i jest aktywowany przez limfotoksyny. receptor (LTyR), czynnik aktywujący komórki B należący do rodziny TNF (BAFF) i ligand CD40 (CD40L). Alternatywny szlak odgrywa kluczową rolę w ekspresji genów zaangażowanych w rozwój i utrzymanie wtórnych narządów limfatycznych. BLC, chemoatraktant limfocytów B; ELC, wywołana przez wirus Epstein-Barr, cząsteczka ligand chemokiny CC; MCP-1, białko chemotaktyczne monocytów-1; MIP-1 (3, białko zapalne makrofagów-1; PLA2, fosfolipaza A2; SDF-1, czynnik pochodzący z komórek zrębowych a-1; SLC, chemokina wtórnej tkanki limfatycznej. Funkcja przeżycia NF-kB: mechanizmy i mediatory Szlaki śmierci komórkowej. PCD może być apoptotyczny lub nekrotyczny. Apoptoza charakteryzuje się błoną pęcherzykową, kurczeniem się i kondensacją komórki i jej organelli (13, 14). Dwa dobrze znane szlaki prowadzą do apoptozy: szlaku receptora śmierci (DR) (zewnątrzpochodnego) i szlaku mitochondrialnego (wewnętrznego) (15). Obie drogi zależą od proteaz cysteinowych zwanych kaspazami (15, 16). Jednak PCD podobne do apoptozy może czasami przebiegać bez aktywacji kaspazy (17,18). Ponadto aktywacja kaspazy nie zawsze prowadzi do śmierci komórki (19), a kaspaza-8 ma również funkcje przeżycia (20, 21).
[patrz też: osłabienie organizmu przyczyny, jaka sukienka na ślub cywilny, olej kokosowy na zmarszczki ]
[hasła pokrewne: brwi makijaż permanentny, przechowywanie kosmetyków, jaka sukienka na ślub cywilny ]