TGF-dependent zależna patogeneza wypadania płatka zastawki mitralnej w mysim modelu zespołu Marfana ad

Oprócz swojej roli jako składnika strukturalnego mikrofibry macierzy pozakomórkowej, fibryli- nina-1 reguluje TGF-a. aktywacja, i celuje i koncentruje TGF-. w określonych lokalizacjach poprzez oddziaływanie z latentnymi białkami wiążącymi TGF – (LTBP) (10, 11). LTBP tworzą most pomiędzy mikrofibrylami matrycowymi i peptydem związanym z opóźnieniem (LAP), TGF-a. propeptyd, który pozostaje niekowalencyjnie związany z TGF-a i pomoc w sekwestracji matrycy. Dane te sugerują, że nieaktywny duży, utajony kompleks (TGF-a, LAP i LTBP) jest stabilizowany i / lub mniej podatny na aktywację dzięki interakcji z fibryliną-1 i prawdopodobnie innymi składnikami macierzy pozakomórkowej. Wcześniejsze stosowanie myszy z niedoborem fibryliny-1 wykazało, że fibrylina-1 reguluje aktywację TGF-a. w rozwijającym się płucu i że zwiększona sygnalizacja w stanie niedoboru fibryliny-1. przyczynia się bezpośrednio do nieudanego dystalnego rozdziału pęcherzyków płucnych (12). W tym badaniu wykazaliśmy udział wywołanych przez TGF – . zdarzeń komórkowych zarówno w zaburzeniach morfogenicznych, jak i funkcjonalnych zastawek AV w mysim modelu MFS. Wyniki Morfometryczne analizy zastawek mitralnych z niedoborem fibryliny-1 .. Przeprowadziliśmy specjalną ocenę patologii zastawki mitralnej w mysim modelu MFS w wielu punktach czasowych we wczesnym okresie życia po urodzeniu (P0.5, P2.5, P4.5 i P6.5). Model zastosowany w naszych badaniach zawiera substytucję cysteiny (C1039G) w domenie naskórkowego czynnika wzrostu podobnego do fibryliny-1 (13), reprezentującej najbardziej powszechną klasę mutacji obserwowaną w MFS. Chociaż myszy heterozygotyczne (Fbn1C1039G / +) nie umierają przedwcześnie, wykazują postępujące pogorszenie architektury ściany aorty, charakterystyczne dla pacjentów z MFS. Myszy homozygotyczne w odniesieniu do tej mutacji typu wpychanie (Fbn1C1039G / C1039G) w pełni rekapitulują fenotyp naczyniowy MFS, o czym świadczy śmierć przy P7 (P10 z rozwarstwienia aorty (13). Obie myszy Fbn1C1039G / + i Fbn1C1039G / C1039G wykazywały dramatyczne zmiany w architekturze zastawki mitralnej, w tym wzrost długości i grubości płatków (Figura 1A). Zawory mutantów Fbn1C1039G / C1039G unikalnie pokazały dziwne konfiguracje, w których końcówki ulotek zostały złożone i zrośnięte z bardziej proksymalnymi segmentami. Analizy morfometryczne potwierdziły te obserwacje wzrokowe. Stopniowy wzrost długości płatków stwierdzono podczas rozwoju pourodzeniowego (Figura 1B), przy czym istotna różnica między myszami Fbn1 + / + i Fbn1C1039G / C1039G występowała według P6,5. Zmutowane zawory również wykazywały postępujący wzrost grubości podczas rozwoju pourodzeniowego (Figura 1C), z myszami Fbn1C1039G / + wykazującymi pośrednie wartości pomiędzy zwierzętami Fbn1 + / + i Fbn1C1039G / C1039G. Różnice osiągnięte w zaworach Fbn1C1039G / C1039G przez P4.5 i P6,5, różnice między wszystkimi genotypami były statystycznie istotne. Echokardiogramy wykonane w wieku 9 miesięcy udokumentowały konsekwencje czynnościowe zmienionej morfologii zastawki AV, w tym wypadnięcie zastawki mitralnej z powiększeniem lewego przedsionka i komory (Figura 1D) i niedomykalności zastawki mitralnej (dane nie przedstawione). Dane te potwierdziły, że ta mysz z niedoborem fibryliny-1. Jest wiarygodnym modelem choroby zastawki mitralnej i udokumentowała dominujący udział zdarzeń poporodowych. Rycina Ocena histologiczna i morfometryczna budowy zastawki mitralnej u myszy P6.5. Genotypy Fbn1 są oznaczone następująco: + / + (Fbn1 + / +), + /. (Fbn1C1039G / +) i. /. (Fbn1C1039G / C1039G). (A) Reprezentatywne sekcje zastawki mitralnej z każdego genotypu w P6.5, wykazujące zwiększoną długość i grubość w zaworach zmutowanych w porównaniu do myszy z miotu typu dzikiego. Powiększenie, × 20. Pręty skali: 100 .m. (B) Analiza morfometryczna długości zastawki mitralnej podczas pierwszego tygodnia życia po urodzeniu. Zawory Fbn1C1039G / C1039G były istotnie dłuższe o P6,5 w porównaniu ze zwierzętami Fbn1 + / + (P, P <0,05). (C) Analiza morfometryczna grubości zastawki mitralnej w pierwszym tygodniu życia po urodzeniu. Zwiększona grubość zastawki u myszy Fbn1C1039G / C1039G w porównaniu z myszami Fbn1 + / + była istotna statystycznie przy P4,5 (* P <0,005 vs. Fbn1 + / +), a po P6,5 różnice między wszystkimi genotypami były statystycznie istotne (* P <0,005 vs. Fbn1 + / +; P; P <0,05 vs. Fbn1C1039G / +). Paski błędów wskazują 95% przedziały ufności. (D) Echokardiograficzne przymostkowe widoki osi długiej z 9-miesięcznych serc myszy Fbn1C1039G / + i Fbn1 + / +. Przednia ulotka zastawki mitralnej (grot strzałki) pokazuje zwiększoną długość i pogrubienie, jak również skurczowe wypadnięcie do LA u myszy z niedoborem fibryliny-1. AoR, korzeń aorty; AscAo, aorta wstępująca; LA, lewe przedsionek. TGF-. aktywność i sygnalizacja w zastawkach mitralnych z niedoborem fibryliny-1 [przypisy: termometr microlife instrukcja obsługi, szczepionki na pneumokoki, jacek rybacki ] [hasła pokrewne: szczepionki na pneumokoki, benzoesan sodu szkodliwość, paznokcie w dwóch kolorach ]