TGF-dependent zależna patogeneza wypadania płatka zastawki mitralnej w mysim modelu zespołu Marfana czesc 4

To ujawniło znaczną i specyficzną ekspresję. IGH3 w zastawkach mitralnych i trójdzielnych zarodków późnej ciąży (Figura 4A), dostarczając początkowych dowodów na rolę. IGH3 w rozwoju zastawki AV. Ryc. 4 Potencjalne efektory downsypowe mykomatycznego fenotypu. (A) ekspresję .-IG3 w późnych zarodkowych zastrach mitralnych bydła (MV) i zastawki trójdzielnej (TV), ocenianej metodą hybrydyzacji in situ. (B) Ocena proliferacji komórek i apoptozy w mysich zastrach mitralnych P6.5 z zastosowaniem odpowiednio barwienia Ki-67 i TUNEL. Zmutowane zawory wykazywały zarówno zwiększoną proliferację komórek, jak i zmniejszoną apoptozę. Powiększenie, × 100. Pręty skali: 20 m. Aby określić, jakie procesy mogą przyczynić się do zmian myksomatycznych zastawki mitralnej w MFS, barwiliśmy zastawki za pomocą Ki-67 i TUNEL, odpowiednio markerów proliferacji komórkowej i apoptozy. Stwierdziliśmy, że zawory z niedoborem fibryliny-1p wykazują zarówno zwiększoną proliferację komórek, jak i zmniejszoną apoptozę w porównaniu do zaworów z rodzeństwa z miotu typu dzikiego (Figura 4B). Na koniec zbadaliśmy ekspresję białek morfogenetycznych kości (BMP) 2, 4 i 6, z których wszystkie wykryto u regulatorów ekspresji w górę w zmutowanych zastawkach (Figura 5). Zawory od myszy homozygotycznych pod względem mutacji fibryliny-1 wykazały zwiększoną ekspresję BMP 2, 4 i 6, zgodnie z naszymi danymi analizy ekspresji. Figura 5 Ekspresja BMP 2, 4 i 6 w zaworach mitralnych z niedoborem fibryliny-1; Zawory Fbn1C1039G / C1039G (Fbn1 (3 / ;;) wykazywały zwiększoną ekspresję BMP 2, 4 i 6 w porównaniu z zaworami Fbn1 + / +. Powiększenie, × 100. Pręty skali: 20 m. Dyskusja Zwyrodnienie mysomatyczne zastawki mitralnej z wynikającym z niej wypadaniem i dysfunkcją zastawki jest fenotypem niezwykle powszechnym, dotykającym około 5% osób w populacji ogólnej. Biorąc pod uwagę tę częstotliwość, pojawił się zaskakujący brak wglądu mechanistycznego i genetycznie zdefiniowanych modeli zwierzęcych dostępnych do badania patogenezy tego fenotypu. Dzięki naszym badaniom sprawdziliśmy, że mysz z niedoborem fibryliny-1. Jest ważnym modelem nabytej myksomatycznej choroby zastawki mitralnej. Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwszy genetycznie zdefiniowany model dla tego powszechnego ludzkiego fenotypu. Udokumentowaliśmy również zwiększenie TGF-. aktywność i sygnalizacja, które korelują czasowo i przestrzennie z patologią zastawki mitralnej i pogłębią hipotezę przyczyny i skutku pomiędzy zwiększonym TGF-a sygnalizacja i choroba zastawki mitralnej za pośrednictwem TGF-. antagonizm in vivo. Jak wspomniano, patogeneza myksomatycznej choroby zastawki mitralnej, zarówno pierwotnej, jak i związanej z Marfanem, pozostaje niejasna, ale obecne hipotezy nie odwoływały się do TGF-a. jako potencjalny mediator. Wyniki naszych analiz ekspresji pozwoliły nam rozpocząć badanie mechanizmów patogenetycznych i potencjalnych kandydatów zaangażowanych w chorobę zastawki mitralnej w kontekście nadmiaru TGF-a. sygnalizacja. Jeden zestaw interesujących genów to te, które są regulowane przez TGF-a, w tym. IGH3, endotelina-1 (EDN1) i tkankowy inhibitor metaloproteinazy (TIMP1). . IGH3 jest białkiem macierzy pozakomórkowej, której ekspresja jest indukowana przez TGF-a. w kilku liniach komórkowych. Mutacje w. IGH3 leżą u podstaw pewnej liczby dystrofii rogówki obejmujących odkładanie się amyloidu w rogówce (17). Fizjologiczna funkcja. IGH3 nie została dobrze scharakteryzowana, ale w niektórych kontekstach wykazano, że hamuje przyłączanie komórek (18) i wspiera proliferację komórek (19). IGH3 ulega ekspresji w mysich poduszkach wewnątrz serca i sercu podczas wczesnej zarodkowej valwulogenezy (20). Pokazaliśmy, że jest również silnie i konkretnie wyrażana w późnym rozwoju zarodkowego bydła AV. Jak już wcześniej omówiono, postuluje się EDN1, aby odgrywał rolę w rozwoju pierwotnej, obrzękowej zastawki mitralnej. Jego ekspresja jest indukowana przez TGF-a (21) i jest w stanie zarówno wspierać proliferację komórek, jak i tłumić apoptozę (22). Oprócz zwiększonego TGF-. sygnalizujące, myksomatyczne, zawory z niedoborem fibryliny-1p mogą podlegać zwiększonemu naprężeniu mechanicznemu, zapewniając drugi mechanizm, dzięki któremu można podwyższyć ekspresję EDN1. Trzeci gen indukowany TGF-., TIMP1 (23), bierze udział w procesach wymagających przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej, w tym proliferacji komórkowej i migracji. Dlatego przypuszczamy, że zmiany mykomatyczne zastawki mitralnej w MFS mogą objawiać się zmniejszoną adhezją komórek i zwiększoną proliferacją komórek i przeżyciem z powodu nadmiaru aktywności AIHH3, EDN1 i / lub TIMP1 narzuconej przez niedobór fibryliny-1. Zgodnie z tą hipotezą udokumentowaliśmy zwiększoną proliferację komórek i zmniejszoną apoptozę w zmutowanych zastawkach. Zmutowane ulotki zastawkowe wykazały również regulowaną ekspresję filaminy. (FLNA), białko wiążące aktynę cytoszkieletu, które koordynuje lokalizację i aktywację TGF-a Aktywowane receptory Smads, szczególnie Smad2 (24)
[przypisy: śliwka w czekoladzie kalorie, przechowywanie kosmetyków, ciśnieniomierz elektroniczny ]
[patrz też: przechowywanie kosmetyków, jaka sukienka na ślub cywilny, olej kokosowy na zmarszczki ]