TGF-dependent zależna patogeneza wypadania płatka zastawki mitralnej w mysim modelu zespołu Marfana

Wypadanie płatka zastawki mitralnej (MV) jest powszechnym fenotypem człowieka, ale niewiele wiadomo na temat patogenezy tego stanu. MVP może występować w kontekście zespołów genetycznych, w tym zespołu Marfana (MFS), autosomalnego dominującego zaburzenia tkanki łącznej wywołanego mutacjami w fibrylinie-1. Fibrillin-1 przyczynia się do regulowanej aktywacji cytokiny TGF-a, a wzmocniona sygnalizacja jest konsekwencją niedoboru fibryliny-1. W związku z tym postawiliśmy hipotezę, że zwiększony TGF-. sygnalizacja może przyczynić się do wielogenowej patogenezy MFS, w tym do rozwoju zmian mykomatycznych zastawek przedsionkowo-komorowych. Zawory mitralne myszy z niedoborem fibryliny-1 (3 wykazywały zmiany w architekturze nabyte po urodzeniu, które korelowały zarówno czasowo, jak i przestrzennie ze zwiększoną proliferacją komórek, zmniejszoną apoptozą i nadmiarem TGF-a. aktywacja i sygnalizacja. Ponadto TGF-. antagonizm in vivo uratował fenotyp zastawki, sugerując związek przyczynowo-skutkowy. Analizy ekspresji wykazały zwiększoną ekspresję licznych genów związanych z TGF-a, które regulują proliferację i przeżycie komórek i prawdopodobnie przyczyniają się do choroby zastawki naczyniowej. Badania te potwierdzają nowatorski, zmodyfikowany genetycznie mysi model zmian mykomatycznych zastawki mitralnej i dostarczają krytycznego wglądu w mechanizm patogenetyczny takich zmian w MFS i być może bardziej powszechnych nietypowych wariantów choroby zastawki mitralnej. Wstęp Zespół Marfana (MFS) jest pospolitym, autosomalnym dominującym, układowym zaburzeniem tkanki łącznej, z szacowaną częstością występowania na 5000. 10 000 osób (1). Wywołuje ją mutacja w FBN1, genie kodującym fibrylinę-1 (2), główny składnik mikrofibryli matrycy pozakomórkowej. Objawami klinicznymi MFS są deformacje szkieletu, dyslokacja soczewki oka, patologia płuc i powikłania sercowe, takie jak rozwarstwienie aorty i wypadanie płatka zastawki mitralnej (MVP) oraz dysfunkcja. Choroba zastawki mitralnej jest wiodącym wskazaniem do zabiegu chirurgicznego i przyczyną zgonu u małych dzieci z MFS i obecnie nie są znane ani proponowane terapie medyczne do profilaktycznego leczenia choroby zastawki. Podczas gdy niemowlęta z najcięższą i szybko postępującą postacią MFS mogą wykazywać dysfunkcję zastawki mitralnej przy urodzeniu, manifestacje są wysoce zmienne w klasycznej postaci MFS, a zmiany mykomatyczne nie są łatwo mierzone przy użyciu nieinwazyjnych metod obrazowania, uniemożliwiając dokładne zrozumienie naturalna historia choroby. Zgodnie z naszą wiedzą nie udokumentowano wcześniej ani rekapitulacji ani mechanistycznej eksploracji patologii zastawki mitralnej w mysich modelach MFS. Niewiele wiadomo na temat dokładnej sekwencji patogenetycznej, której kulminacją jest albo pierwotna, albo związana z Marfanem, myksowa choroba mitralna. Zwiększona produkcja zarówno kolagenu, szczególnie kolagenu typu III, jak i glikozoaminoglikanów została udokumentowana w zastawkach mykomatycznych (3), a także w niektórych postulatach, że może to być wynikiem reakcji ulotki na powtarzające się obciążenia mechaniczne (4). Przeważająca hipoteza głosi, że uszkodzenie śródbłonka zastawkowego wywołane przez uderzenie prowadzi do uwalniania wazoaktywnych mediatorów, które wpływają na tkankę podśródbłonkową. Jednym z takich mediatorów jest endotelina, która może powodować proliferację komórek i syntezę kolagenu w fibroblastach i komórkach mięśni gładkich (5, 6). Rzeczywiście, stwierdzono korelację pomiędzy wzrostem gęstości receptora endoteliny a nasileniem choroby w psim modelu wypadania płatka zastawki mitralnej (7). Zwiększona aktywność daphafasezy NADPH, która odzwierciedla ekspresję syntezy tlenku azotu, została dodatkowo udokumentowana w psosowatych płatkach zastawki mitralnej (8). Tak więc, tlenek azotu, który może antagonizować działanie endoteliny (9), jest również zaangażowany w patogenezę myksomatycznych zmian zastawki mitralnej. Dokładny udział tych i innych potencjalnych czynników pośredniczących w patogenezie choroby pozostaje niejasny. Ponadto, w przypadkach, gdy MVP jest związany ze znanym defektem genetycznym, takim jak w MFS, choroba zastawki mitralnej może nie tylko objawiać się powtarzającym się urazem, ale raczej może odzwierciedlać zmienione zdarzenia morfogenetyczne podczas rozwoju i / lub przebudowy poporodowej zastawek przedsionkowo-komorowych (AV). Wkład fibryliny-1, tradycyjnie uważanej za białko macierzy strukturalnej, w proces valvulogenezy nie jest oczywisty. Rzeczywiście, niektóre objawy MFS, takie jak przemieszczenie soczewki, mogą być prawdopodobnie spowodowane niedoborem strukturalnym fibryliny-1. Jednak inne choroby, w tym choroba zastawki AV, są łatwiejsze do pogodzenia dzięki prostej utracie integralności tkanki mechanicznej i bardziej prawdopodobnemu przejawianiu się perturbacji liczby komórek i wydajności
[patrz też: pogotowie stomatologiczne kielce, olej kokosowy na zmarszczki, joanna derybowska ]
[więcej w: maciej zagłoba zygler, maciej syka, olejowanie włosów kręconych ]