Uszkodzony wychwyt kwasów tłuszczowych moduluje reakcję na insulinę i reakcje metaboliczne na dietę u myszy pozbawionych CD36 ad 6

W przeciwieństwie do tego, utlenianie glukozy przez soleus prawie nie reagowało na insulinę w mięśniach WT, podczas gdy nadal reagowało na mięśnie z niedoborem CD36. Tabela 7 Metabolizm glukozy w mięśniach płaszczkowatych i EDL z myszy WT i myszy bez CD36 karmionych dietą wysokotłuszczową Dyskusja Pobranie FA i wrażliwość na insulinę. Mysz z niedoborem CD36, która wykazuje wadliwy wychwyt FA (14, 18) i silnie zmniejszone utlenianie FA przez serce i utleniające mięśnie, dostarcza cennego modelu do badania związku między wychwytem FA i reakcją na insulinę (39). Jak wykazano w tym badaniu, obecność wysokich wartości FA krwi nie jest wystarczająca do wywołania obwodowej oporności na insulinę. Mysz CD36-null utrzymywana na diecie z chowem ma wysokie wartości FA krwi i TG, ale jest bardziej wrażliwa na insulinę niż mysz WT. Dane ilustrują koncepcję, że reakcja na insulinę mięśniową jest powiązana z równowagą między wychwytem FA i utlenianiem FA, z warunkami odzwierciedlającymi odporność, w których pobór przekracza zdolność utleniającą. U myszy bez CD36 wychwyt FA zmniejsza się poniżej zdolności mięśni do utleniania i estryfikacji FA. Dowodem na to są duże spadki w niewspółdzielonych wewnątrzkomórkowych FA (14), a także w mięśniowych poziomach TG (Tabela 3). Nasze dane są zgodne z wcześniejszymi ustaleniami dezaktywacji PPAR. Receptor jądrowy, który reguluje ekspresję białek związanych z wykorzystaniem FA w mięśniach, jest związany z polepszeniem insulinooporności u myszy bez apoE (40). Ekspresja CD36 w mięśniach jest znacznie zmniejszona przez dezaktywację PPARa, co mogłoby wpłynąć na upośledzenie obwodowego FA. Zwiększona wrażliwość na insulinę myszy bez CD36 jest sprzeczna z wcześniej udokumentowanym wiązaniem niedoboru CD36 z opornością na insulinę w SHR (16, 24). Istnieje jednak istotna różnica między myszą pozbawioną CD36 a SHR w odniesieniu do metabolizmu mięśniowej FA. W SHR istnieją dowody wskazujące na to, że pomimo niedoboru CD36, wychwyt FA w mięśniach przewyższa zdolność utleniającą. Po pierwsze, defekt w absorpcji FA przez mięsień SHR jest niewielki (25% w porównaniu do 70% w myszy zerowej CD36). Po drugie, pięciokrotny wzrost niezaangażowanych komórek w FA mierzono w mięśniu SHR (18), natomiast 50% spadek obserwowano w mysim mięśniu CD36 (14). Po trzecie, włączenie netto FA do TG pozostaje niezmienione w mięśniu SHR (18), co kontrastuje z 50% spadkiem myszy (14). Zgodnie z tym, istnieje niewielki wzrost poziomu TG mięśni w SHR (41), w przeciwieństwie do prawie 50% spadku masy mięśniowej TG u myszy bez CD36 (niniejsze badanie). Mechanizm biochemiczny tych różnic wciąż musi zostać określony. Jednym z powodów może być to, że mniejsza część egzogennych FA ulega cyklicznemu przekształceniu w TG przed utlenianiem w szczurzym w stosunku do mysiego mięśnia (42). Więc u szczura, wadliwy wychwyt wpływałby na utlenianie FA bardziej niż wpływałoby to na estryfikację FA. Ponadto, CD36 może ułatwiać mniejszą frakcję wychwytu FA przez szczura niż przez mięsień myszy (18). Ważną obserwacją w niniejszym badaniu jest to, że mysz WT karmiona wysoką fruktozą nie wykazuje nietolerancji glukozy i zmniejsza wykorzystanie glukozy w mięśniach pomimo znacznie zwiększonego TG mięśni. Potwierdza to interpretację, że TG mięśniowe korelują dodatnio z opornością na insulinę (43, 44) tylko wtedy, gdy poziomy odzwierciedlają nadwyżkę poboru FA w stosunku do utleniania i że oporność jest związana z akumulacją metabolitów FA, prawdopodobnie FA-acylo-CoA (44). U myszy bez CD36, defekt w wychwycie FA powoduje silnie zwiększony wychwyt glukozy i włączenie do glikogenu przez mięśnie. Jest to lustrzane odbicie odkrycia u ludzi, gdzie głównymi efektami zwiększonej podaży FA są zmniejszenie wychwytu glukozy i glikogenezy mięśni (45, 46). Ważna rola mięśnia oksydacyjnego w pośredniczeniu w wpływie na ogólną reaktywność insuliny jest podkreślona przez dane, ponieważ zwiększona wrażliwość na insulinę była głównie ograniczona do mięśni oksydacyjnych, gdzie wada FA jest najbardziej wyraźna. Na koniec należy zwrócić uwagę na wpływ wychwytu FA na metabolizm wątroby. Chociaż ekspresja CD36 w wątrobie jest zwykle niska (10), wpływ niedoboru na metabolizm wątroby jest znaczny. W związku z defektem wykorzystania obwodowego FA, zwiększa się przepływ FA do wątroby. W rezultacie zwiększa się pobór wątrobowego FA (14) i włączenie FA do TG i estru cholesterolu (C. Coburn i wsp., Niepublikowane obserwacje), zwiększając wątrobową zawartość TG i wytwarzając VLDL (9). Wątróbki myszy pozbawionych CD36 miały także zmniejszoną zawartość glikogenu, co odzwierciedla zwiększoną produkcję glukozy w wątrobie i potrzebę dostarczania większej ilości glukozy do tkanek serca i mięśni. Defekt w wychwycie FA i adaptacja do diet o wysokiej zawartości fruktozy i wysokotłuszczowej
[więcej w: przechowywanie kosmetyków, benzoesan sodu szkodliwość, jacek rybacki ]
[podobne: gregor laubsch, artur szudrowicz, joanna derybowska ]