Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad 6

Dalsze badania ujawniły, że wywołany przez zapalenie wzrost guza w tym modelu był mediowany przez TNF-a. wytwarzane przez komórki odpornościowe gospodarza, podczas gdy indukowana przez LPS regresja guzów z niedoborem NF-kBp była mediowana przez TRAIL, którego synteza jest indukowana przez IFN w komórkach stanu zapalnego gospodarza w odpowiedzi na aktywację TLR4 za pośrednictwem LPS (Figura 3). Wyniki te wskazują, że NF-kB jest głównym mediatorem wywołanego przez stan zapalny postępu nowotworu poprzez przezwyciężanie potencjalnego zabijania guza przez indukcję TRAIL (88). Biorąc pod uwagę, że aktywacja NF-kB w komórkach nowotworowych może być główną przeszkodą w indukowanej przez TRAIL apoptozie, inhibitory NF-kB lub IKK mogą nasilać aktywność rekombinowanych induktorów TRAIL lub TRAIL, takich jak IFN typu I i typu II, do osiągnąć lepsze zabijanie guza (ryc. 3). Figura 3 Hamowanie NF-kB w komórkach rakowych przekształca wywołany zapaleniem wzrost guza w regresję nowotworu. Aktywacja wrodzonego i adaptacyjnego układu odpornościowego może mieć głęboki wpływ na wzrost i rozwój guza. Oprócz swojej roli w aktywacji komórek odpornościowych, NF-kB w obrębie komórki nowotworowej jest głównym modulatorem odpowiedzi nowotworu na zapalenie. Aktywacja NF-kB sprzyja wzrostowi nowotworu i nadaje oporność na cytokiny śmierci, takie jak TRAIL. Odwrotnie, hamowanie NF-kB zapobiega wzrostowi guza stymulowanemu przez zapalenie i wzmaga indukowaną przez zapalenie regresję nowotworu za pośrednictwem TRAIL. Podczas gdy rola NF-kB w indukowanej przez zapalenie promocji, rozwoju i progresji nowotworu staje się coraz wyraźniejsza (88, 95, 96), jego rola w inicjacji nowotworu jest nadal niejednoznaczna (98. 101). Ponieważ NF-pB reguluje dużą grupę genów, które mają różne funkcje, z których niektóre wykazują swoistość typu komórkowego, NF-kB może mieć różne role w różnych typach komórek. Na przykład w normalnych naskórkowych keratynocytach białka NF-kB są obecne w cytoplazmie komórek podstawnych, ale są jądrami w bardziej zróżnicowanych komórkach nadpasożytniczych, co sugeruje, że aktywacja NF-kB jest związana z zatrzymaniem wzrostu (98, 102). Rzeczywiście, hamowanie sygnalizacji NF-kB w mysim naskórku powoduje zwiększoną apoptozę, hiperproliferację komórek, które przeżyły, i spontaniczny rozwój raka płaskonabłonkowego (99, 103). Odpowiednio, zastosowanie farmakologicznego inhibitora NF-kB do wywołanego przez skórę mysią hiperplazji naskórka (98). Przeciwnie, nadekspresja aktywnych podjednostek NF-kB w transgenicznym nabłonku powodowała hipoplazję i zahamowanie wzrostu (98). W przeciwieństwie do wymogu nienaruszonej ścieżki IKK / NF-kB dla transformacji fibroblastów za pośrednictwem H-ras (104), hamowanie NF-kB synergizuje z onkogennym H-ras w celu indukowania transformacji pierwotnych ludzkich keratynocytów (100). Przyspieszająco aktywacja NF-kB w prawidłowych ludzkich keratynocytach naskórka spowodowała zatrzymanie cyklu komórkowego (100). Te wyniki sugerują, że zależny od IKKp szlak NF-kB w naskórkowych keratynocytach sprzyja zatrzymaniu wzrostu keratynocytów i ich różnicowaniu w celu utrzymania funkcji barierowej naskórka, którego zaburzenia mogą prowadzić do ciężkiego stanu zapalnego (105). Interesujące jest, że tworzenie mysich raków płaskonabłonkowych w odpowiedzi na chemiczny czynnik rakotwórczy (106) i po zahamowaniu NF-kB (107) jest zależne od TNF-a. Podobne obserwacje zostały ostatnio wykonane w mysim modelu chemicznie indukowanego raka wątrobowokomórkowego, gdzie usunięto IKK. w hepatocytach sprzyjało rozwojowi nowotworu przez zwiększenie proliferacji kompensacyjnej, podczas gdy dodatkowa delecja IKK. w wątrobie komórki mieloidalne zapobiegały rozwojowi nowotworu, pozbawiając transformowane hepatocyty niezbędnych czynników wzrostu (108). Inhibitory NF-kB w leczeniu raka. Kluczowa rola szlaku sygnałowego IKKa / NF-kB w hamowaniu PCD, promocji nowotworu i progresji guza, wraz z występowaniem konstytutywnie aktywowanego NF-kB w różnych litych i krwiotwórczych nowotworach złośliwych, silnie sugeruje, że IKK. i / lub inhibitory NF-kB byłyby użyteczne w leczeniu raka. W rzeczywistości wiele wysiłku jest obecnie zainwestowanych w rozwój różnych IKK. i / lub inhibitory NF-kB i testowanie ich skuteczności zarówno w modelach zwierzęcych jak i u ludzi z rakiem (109, 110). Wiele dostępnych obecnie inhibitorów nie jest specyficznych dla IKK. lub NF-kB. Należą do nich środki przeciwzapalne, takie jak sulfasalazyna i trans-resweratrol, NLPZ, takie jak aspiryna i siarczek sulindaku, prostaglandyny cyklopentenonu, inhibitory proteasomu i glukokortykoidy (90, 109. 112). Jednak konkretne IKK. Inhibitory są opracowywane, a kilka publikacji udokumentowało ich skuteczność w wyzwalaniu apoptozy w liniach komórek rakowych w połączeniu z cytokinami wywołującymi śmierć lub lekami chemoterapeutycznymi (113. 115). Nawet niespecyficzne inhibitory IKKa / NF-kB mogą być skuteczne, gdy są stosowane jako adiuwanty z konwencjonalnymi terapiami przeciwnowotworowymi
[podobne: joanna derybowska, wypadanie płatka zastawki, jaka sukienka na ślub cywilny ]
[patrz też: maciej syka, wypadanie płatka zastawki, duduk ]