Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad

Nekroza charakteryzuje się obrzękiem komórki i jej organelli, czego kulminacją jest rozerwanie błony i lizy komórek, któremu często towarzyszy stan zapalny. Uważa się, że brak metabolizmu energetycznego i masywne generowanie ROS powoduje martwicę (22). NF-kB hamuje oba typy PCD, chociaż początkowo uważano, że antagonizuje tylko apoptozę. Pierwszymi wyraźnymi dowodami na obecność NF-kB jako inhibitora PCD były myszy z nokautem RelA, które umierają w połowie ciąży w wyniku masywnej apoptozy wątroby (23). Rola NF-kB w przeżyciu embrionalnym wątroby, wywołana przez hamowanie apoptozy za pośrednictwem TNFR1 (24), jest podkreślana przez bardzo podobne fenotypy myszy pozbawionych IKK. (4, 25) lub IKK. (26). Ochronna rola NF-kB w wątrobie dorosłej została potwierdzona w mysich modelach uszkodzenia wątroby (10, 27, 28) i obejmuje hamowanie apoptozy i martwicy (9). Omówimy różne mechanizmy, za pomocą których NF-kB tłumi PCD (ryc. 2). Figura 2 Kontrolowanie przeżycia komórek i śmierci przez krzyżowanie NF-kB JNK. Istnieją pozytywne pętle sprzężenia zwrotnego między ROS a kaspazami, kaspazami i JNK oraz JNK i ROS. Istnieją ujemne sprzężenia zwrotne między NF-kB i kaspazami oraz NF-kB i ROS. NF-kB działa jako czynnik transkrypcyjny sprzyjający przeżyciu, indukując ekspresję genów antyapoptycznych, takich jak członkowie rodziny Bcl-2 i inhibitory kaspazy, oraz geny antyoksydacyjne, takie jak MnSOD i FHC. Aktywacja NF-kB powoduje także hamowanie przedłużonej aktywacji JNK, głównie poprzez hamowanie akumulacji ROS. Hamowanie NF-kB wzmaga PCD, który może być apoptotyczny lub nekrotyczny, przez usunięcie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego. NF-kB i kaspazy. Istnieją dwie grupy DR, w oparciu o ich kompleksy sygnalizacyjne. Pierwsza grupa obejmuje Fas, DR4 i DR5, które bezpośrednio rekrutują domenę śmierci zawierającą (przyłączoną do DD) adaptacyjną domenę śmierci Fas (FADD), prokaspazę-8, prokaspazę-10 i komórkowe białko hamujące FLICE ( FLIP) do tworzenia wywołujących śmierć kompleksów sygnałowych (DISC) (29). Druga grupa obejmuje receptory TNFR1, DR3, DR6 i ektodysplastynę A (EDAR). TNFR1 tworzy kompleks sygnalizacyjny (kompleks I) w błonie plazmatycznej przez rekrutację adaptorowego białka DD związanego z TNFR1 (TRADD) i białek sygnałowych, czynnika 2 związanego z TNFR (TRAF2), TRAF5 i białka oddziałującego z receptorem (RIP1). Po złożeniu kompleks I dysocjuje z TNFR1, który może następnie rekrutować FADD i kaspazę-8 i wywołać odpowiedź apoptotyczną (30). NF-kB jako czynnik transkrypcyjny indukuje geny, których produkty zapobiegają PCD. Wywoływaczem aktywacji NF-kB jest TNF-a, który jest raczej słabym induktorem PCD. TNF-. wyzwala PCD tylko wtedy, gdy inhibicja nowego białka lub RNA jest zahamowana lub w komórkach z niedoborem NF-kB. NF-kB wykazuje aktywność pro-przeżycia poprzez szereg antyapoptotycznych białek, w tym FLIP, Bcl-XL, A1 / Bfl-1, komórkowy inhibitor apoptozy (c-IAP), X-chromosomowy inhibitor apoptozy (XIAP), TRAF1 i TRAF2 (2, 31). FLIP hamuje apoptozę poprzez zakłócanie aktywacji kaspazy-8 (30). c-IAP i XIAP bezpośrednio wiążą się i hamują efektorowe kaspazy, działające za kaspazami inicjatora. Członkowie rodziny NF-kB i Bcl-2. NF-kB indukuje ekspresję kilku członków rodziny Bcl-2, w szczególności Bcl-XL i A1 / Bfl-1, które zapobiegają apoptozie poprzez hamowanie przejścia przepuszczalności i depolaryzacji mitochondriów oraz uwalnianie cytochromu c (2, 31). DR mogą wyzwalać apoptozę różnymi drogami (32). W niektórych komórkach aktywowana kaspaza-8 bezpośrednio aktywuje kaspazy efektorowe, podczas gdy w komórkach z ubogim tworzeniem DISC, sygnalizacja śmierci wymaga dodatkowej pętli amplifikacji, w oparciu o cięcie Bid za pośrednictwem kaspazy-8. i wytwarzanie skróconego tBid, które wyzwala uwalnianie cytochromu c (33 34) i aktywację kaspazy-9 i kaspazy-3 (15). Ten rodzaj sygnalizacji DR może być blokowany przez antyapoptotyczne elementy rodziny Bcl-2, takie jak Bcl-2 i Bcl-XL (15). ROS i NF-. B. JNK cross-talk. Rola JNK w PCD była kontrowersyjna, ponieważ ma zarówno wpływ na przeżycie jak i na śmierć. Najbardziej oczywistym dowodem na to, że JNK jest regulatorem PCD, jest analiza myszy z nokautem: myszy z niedoborem JNK1 lub JNK2 są stosunkowo odporne na indukcję piorunującego zapalenia wątroby w odpowiedzi na konkanawalinę A, patologię, która zależy od aktywacji TNFR1 i innych DR (10). ). Stosunek aktywności JNK do NF-kB kontroluje przeżycie lub śmierć komórki, nie tylko w odpowiedzi na TNFR1, ale także w odpowiedzi na inne bodźce śmierci (35. 37). Podczas gdy TNF-a prowadzi do przejściowej aktywacji JNK w komórkach WT, prowadzi do przedłużonej aktywacji JNK w komórkach, które nie mogą aktywować NF-kB (9, 38. 40)
[więcej w: paznokcie w dwóch kolorach, maciej zagłoba zygler, śliwka w czekoladzie kalorie ]
[przypisy: artur puzio, marcin wójcik żona, warsaw shore odcinek 3 kinomaniak ]