Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka cd

Aktywność proliferorowa NF-kB zależy od tej zdolności do zapobiegania przedłużonej aktywacji JNK. Przedłużoną aktywację JNK po podaniu konkanawaliny A obserwowano również u myszy bez IKK. w komórkach wątroby, co skutkuje ogromną śmiercią hepatocytów zależną od TNFR1 (10). W wątrobie jednak konieczna jest również sygnalizacja TNFR1 i JNK do regeneracji lub kompensacyjnej proliferacji hepatocytów po częściowej hepatektomii lub chemicznie wywołanym uszkodzeniu (41, 42). Zatem, NF-kB może być krytycznym regulatorem przeżycia i śmierci komórki poprzez jej zdolność do kontrolowania czasu trwania aktywacji JNK (Figura 2). Przedłużona aktywacja JNK w komórkach z niedoborem NF-kB powoduje, że NF-kB indukuje ekspresję inhibitorów JNK. Taką funkcję zaproponowano dla GADD45. (43) i XIAP (39). Jednak analiza fibroblastów z niedoborem GADD45 (3 lub XIAP nie ujawniła zmian w kinetyce aktywacji JNK (31, 44), co sugeruje, że NF-kB reguluje aktywację JNK przez inny mediator. ROS są prawdopodobnie mediatorami (40). ROS, w tym H2O2, O2. I HO. rodniki są generowane przez wiele szlaków enzymatycznych, ale ich głównym źródłem jest wyciek elektronów z mitochondrialnego łańcucha oddechowego (45). ROS aktywują kinazy poprzez utlenianie cząsteczek oddziałujących z kinazami. Na przykład, ROS aktywują kinazy tyrozynowe przez dezaktywację białkowych fosfataz tyrozynowych przez utlenianie wysoce reaktywnej reszty cysteiny w ich miejscu katalitycznym (46. 49). Podobnie, ROS pośredniczą w transferze NF-kB-JNK poprzez ich zdolność do inaktywacji różnych fosfataz MAPK (MKP) zaangażowanych w dezaktywację JNK (45). TNF-. indukuje akumulację ROS w wielu typach komórek, a te ROS są ważnymi mediatorami PCD (22). Nagromadzenie ROS indukowane przez TNF -. Jest obserwowane w komórkach z niedoborem NF-kB, ale nie w komórkach kompetentnych NF-kB (9, 40). Traktowanie komórek przeciwutleniaczem butylowanym hydroksyanizolem (BHA) nie ma wpływu na przejściową aktywację JNK wyzwalaną przez TNF-a, ale hamuje przedłużoną aktywację JNK i PCD w komórkach z niedoborem NF-kBp poddanych TNF-a (9, 40). . Ten efekt ochronny wynika z zdolności BHA do zapobiegania utlenianiu MKP, zapewniając przejściową aktywację JNK (9). Ekspresja dominujących negatywnych mutantów MKP prowadzi do przedłużonej aktywacji JNK i umożliwia zabijanie przez TNF-a. komórek kompetentnych NF-kB, które w przeciwnym razie są oporne na TNF-a (9). Utrata aktywności NF-kB powoduje akumulację ROS, ponieważ NF-kB indukuje ekspresję kilku genów antyutleniających, takich jak dysmutaza ponadtlenkowa manganu (MnSOD), ciężki łańcuch ferrytyny (FHC), transferaza S-glutationu i metalotioneina (50) . Nadekspresja mitochondrialnego MnSOD chroni komórki przed cytotoksycznością indukowaną TNF-. (9, 51). Nadekspresja FHC tłumi również PCD wywołane TNF-. wraz z atenuacją przedłużonej aktywacji JNK (52). Inną interesującą obserwacją jest to, że TNF-a indukuje ekspresję pewnej liczby członków rodziny cytochromu p450, takich jak CYP1B1, które zwiększają wytwarzanie ROS w fibroblastach z niedoborem NF-kB3 (37). Podsumowując, odkrycia te pokazują, że NF-kB chroni komórki przed stresem oksydacyjnym, aktywując ekspresję różnych układów antyutleniających, których uszkodzenie wzmacnia PCD wywołane przez TNF-a. Mechanizm indukowanej TNF-. produkcji ROS jest niejasny. Jednym z możliwych źródeł ROS jest cytosolowa fosfolipaza A2 (53). Jednak kilka linii dowodów sugeruje, że mitochondria są głównym źródłem ROS podczas PCD indukowanego TNF (22). W porównaniu z naszą wiedzą na temat indukowanej przez DR aktywacji kaspazy, mechanizm produkcji ROS indukowanej przez DR jest niejasny. TNF-. nie indukuje akumulacji ROS i zaprogramowanej nekrozy w komórkach z niedoborem FADD lub RIP1, wskazując podstawowe role dla FADD i RIP1 (54). W przeciwieństwie do ustalonej funkcji RIP1 jako cząsteczki adaptorowej w aktywacji NF-kB, jego aktywność kinazowa jest niezbędna w martwicy wywołanej Fas, która najczęściej występuje w komórkach z niedoborem kaspazy-8 (55). Co ciekawe, hamowanie kaspaz nasila akumulację ROS i śmierć komórek (53, 56). Chociaż DR mogą indukować akumulację ROS bez aktywacji kaspazy w pewnych typach komórek, aktywacja kaspazy może również prowadzić do uszkodzenia mitochondriów i akumulacji ROS (33, 34, 57. 59). W związku z tym kumulacja ROS może wiązać się z zależnymi od kaspazy i niezależnymi mechanizmami. Aktywacja JNK może także zwiększać akumulację ROS, wzmacniając martwicę stymulowaną przez TNF-a (60). Chociaż mechanizm, w którym JNK nasila akumulację ROS, jest niejasny, może istnieć pętla sprzężenia zwrotnego między akumulacją ROS i aktywacją JNK (Figura 2). Taka pętla może również obejmować aktywację kaspazy. Chociaż kaspazy nie biorą udziału w indukowanej przez TNF-. przedłużonej aktywacji JNK w komórkach z niedoborem NF-kB (40), cięcie za pośrednictwem kaspazy poprzedzających MAP3Ks może powodować konstytutywną aktywację JNK (61).
[podobne: brwi makijaż permanentny, gregor laubsch, olejowanie włosów kręconych ]
[przypisy: marcin nikrant, olga jahr, śliwka w czekoladzie kalorie ]