Hiperhomocysteinemia wzmaga stan zapalny naczyń i przyspiesza miażdżycę tętnic w modelu mysim

Chociaż hiperhomocysteinemia (HHcy) jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby sercowo-naczyniowej, podstawowe mechanizmy molekularne nie są w pełni wyjaśnione. Tutaj pokazujemy, że indukcja HHcy u myszy pozbawionych apoE przez dietę wzbogaconą w metioninę, ale zubożoną w kwas foliowy i witaminy B6 i B12, zwiększyła obszar i złożoność zmian miażdżycowych, oraz wzmocniła ekspresję receptora dla produktów końcowych zaawansowanej glikacji (RAGE), VCAM- 1, czynnik tkankowy i MMP-9 w układzie naczyniowym. Te efekty pośredniczone przez homocysteinę (za pośrednictwem HC) były znacząco tłumione, równolegle z obniżonymi poziomami HC w osoczu, po suplementacji diety folianem i witaminami B6 / B12. Wyniki te sugerują, że HHcy w rozwoju i stabilności blaszki miażdżycowej sugeruje, że wzbogacenie diety w witaminy niezbędne do metabolizmu HC może wywoływać efekty ochronne w układzie naczyniowym. Wprowadzenie W wielu badaniach epidemiologicznych wykazano, że podwyższone poziomy homocysteiny w osoczu (HC) zwiastują zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i udaru mózgu (1-22), jednak patogeneza molekularna leżąca u podstaw tych obserwacji in vivo musi jeszcze zostać w pełni zdefiniowana. Read more „Hiperhomocysteinemia wzmaga stan zapalny naczyń i przyspiesza miażdżycę tętnic w modelu mysim”

Wysoka częstość występowania białaczki u dużych zwierząt po terapii genowej komórek macierzystych za pomocą wektora retrowirusowego wyrażającego HOXB4

Terapia genowa HSC za pośrednictwem retrowirusa jest stosowana w leczeniu osób z wieloma chorobami zagrażającymi życiu. Jednakże niektórzy pacjenci z SCID-X1 rozwinęli białaczkę pośredniczoną przez retrowirusy po leczeniu. Selektywna korzyść wzrostu komórek zmodyfikowanych genowo u pacjentów z SCID-X1 sugeruje, że transgen mógł odgrywać rolę w leukemogenezie. Zgłaszamy tutaj, że 2 z 2 psów i z 2 makaków rozwinęło białaczkę mieloidalną około 2 lata po przeszczepieniu komórkami, które nadeksprymowały homeoboks B4 (HOXB4) i komórki transdukowane kontrolnym wektorem gammaretrowirusowym, który nie wyrażał HOXB4. Komórki białaczkowe rozregulowały ekspresję onkogenów, blok różnicowania szpiku i nadekspresję HOXB4. Read more „Wysoka częstość występowania białaczki u dużych zwierząt po terapii genowej komórek macierzystych za pomocą wektora retrowirusowego wyrażającego HOXB4”

Ścieżka MEKK1-JNK odgrywa rolę ochronną w przeciążeniu ciśnieniowym, ale nie pośredniczy w przeroście mięśnia sercowego ad 7

Ponieważ zarówno zapalenie, jak i śmierć komórki, w tym apoptoza są ściśle zaangażowane w rozwój zastoinowej niewydolności serca, spekulujemy, że zwiększona odpowiedź zapalna i apoptoza komórek mięśnia sercowego mogą ułatwiać przejście od kompensowanego hipertrofii LV do zdekompensowanej w MEKK1. /. myszy. Fakt, że zarówno stan zapalny, jak i śmierć komórki są zwiększone przez przeciążenie ciśnieniem, ale nie przez pozorowaną operację w MEKK1. /. Read more „Ścieżka MEKK1-JNK odgrywa rolę ochronną w przeciążeniu ciśnieniowym, ale nie pośredniczy w przeroście mięśnia sercowego ad 7”

Zwiększona ekspresja receptora C5a w sepsie ad 7

Poza płucami, wątrobą, nerkami i sercem badaliśmy także jelito, tarczycę i mózg. W tych ostatnich trzech narządach nie znaleziono dowodów zwiększonej ekspresji mRNA dla C5aR lub wiązania in vivo IgGa5aR IgG (dane nie pokazane) podczas wystąpienia sepsy. Dlatego postanowiliśmy skupić się na zmianach w płucach, wątrobie, nerkach i sercu po CLP. Wykazaliśmy zwiększone wiązanie a C5aR in vivo i towarzyszyło zwiększonej ekspresji mRNA dla C5aR w tych czterech narządach po posocznicy wywołanej przez CLP. Ponadto, barwienie immunohistochemiczne wykazało, że C5aR było podwyższone w komórkach nabłonka oskrzeli i małych naczyniach, hepatocytach, komórkach nabłonka kanalików nerkowych i miocytach w sercu. Read more „Zwiększona ekspresja receptora C5a w sepsie ad 7”

Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad 7

Ponieważ wiele szlaków sygnałowych może być jednocześnie aktywowanych i / lub inaktywowanych w danej komórce złośliwej, łącznie przyczyniając się do jej fenotypu nowotworowego, nieswoiste inhibitory IKKa / NF-kB mogą wpływać jednocześnie na kilka szlaków sygnalizacyjnych i prowadzić do znacznie skuteczniejszego zabijania takich nowotworów. komórki. Odpowiednim przykładem jest trójtlenek arsenu (ATO) przeciwnowotworowy, przydatny w leczeniu białaczki promielocytowej (116) i prawdopodobnie szpiczaka mnogiego (117). ATO nie jest specyficznym inhibitorem IKK. lub NF-kB i może mieć kilka celów molekularnych, ponieważ stwierdzono, że trójwartościowe arseniki, klasa chemiczna, do której należy ATO, są silnymi aktywatorami JNK (118), jak również IKK. Read more „Sygnalizacja IKK / NF-P B: równoważenie życia i śmierci nowe podejście do terapii raka ad 7”

Antybiotyki i mikroflora jelitowa ad 6

Jak wspomniano wcześniej, komensale zapobiegają inwazji patogena przez eliminację zjadliwych drobnoustrojów dla przestrzeni i składników odżywczych (3) oraz przez indukowanie obrony komórek nabłonka okrężnicy przez gospodarza, aby aktywnie chronić przed infekcjami jelita (61, 62). Antybiotyk zakłóca bardzo zorganizowaną strukturę populacyjną środowiska jelitowego, co może zmniejszyć te mechanizmy obronne i otworzyć nowe nisze okupacyjne (ryc. 1). Pogarszona przez zwiększoną dostępność i mobilność genów oporności wynikających z leczenia antybiotykami, kolokalizacja społeczności patogennych i komensalnych stwarza możliwości przeniesienia oporności na zjadliwe gatunki. Dostępność patogenu ludzkiego mikrobiomu ilustruje otrzymany przez społeczność USA300 szczep Staphylococcus aureus oporny na metycylinę (MRSA), który uzyskał gromadę genów ze skóry komensalnego naskórka Staphylococcus, który zapewnia funkcjonalność dla lepszej kolonizacji miejsc gospodarza (63). Read more „Antybiotyki i mikroflora jelitowa ad 6”

Normalna ludzka skóra właściwa zawiera wyraźne populacje komórek dendrytycznych CD11c + BDCA-1 + i makrofagów CD163 + FXIIIA + ad 6

Dla porównania, komórki CD163hi nie były immunostymulujące w allo-MLR, ani nie były indukowane jako pobudzające, chociaż mogą posiadać pewną zdolność prezentowania antygenu z regulacją w górę cząsteczek MHC klasy II (29). Tatuaże skórne stanowiły drugie badanie funkcjonalne: aktywność fagocytarną makrofagów tkankowych. Granulki pigmentu znaleziono w strukturach komórkowych podobnych do lizosomu, a komórki zawierające pigment barwiono równomiernie za pomocą CD163. W przeszłości badano los pigmentu tatuażowego wstrzykiwanego do tkanek skórnych, a fibroblasty uważano za główny długoterminowy rezerwuar granulatu pigmentu, z pigmentem od czasu do czasu makrofagami (30, 31). Jednak nasze dane sugerują, że makrofagi są istotnym składnikiem pigmentu skórnego. Read more „Normalna ludzka skóra właściwa zawiera wyraźne populacje komórek dendrytycznych CD11c + BDCA-1 + i makrofagów CD163 + FXIIIA + ad 6”

Toksyna VacA Helicobacter pylori jest permeazą mocznika, która promuje dyfuzję mocznika w nabłonku ad 5

Niespolaryzowane komórki AGS inkubowano z 125 nM aktywowanego VacA we wskazanych odstępach czasu, a następnie przemywano i testowano pod kątem uwalniania mocznika [14C]. Strzałka wskazuje wymywanie toksyny przed dalszą inkubacją, w równoległych próbkach (pościg). Wkład: komórki AGS były lub nie były inkubowane w warunkach zubożania ATP (patrz Metody) i traktowane przez 3 godziny aktywowanym VacA (otwarte słupki) lub pozostawione bez traktowania (wypełnione słupki). Następnie określono szybkość wypływu mocznika. Średnia z trzech eksperymentów. Read more „Toksyna VacA Helicobacter pylori jest permeazą mocznika, która promuje dyfuzję mocznika w nabłonku ad 5”

Niedobór czynnika VII ratuje śmiertelność wewnątrzmaciczną u myszy związanych z deficytem inhibitora szlaku tkankowego ad

Analiza fenotypowa potomstwa wynikająca z tej hodowli jest przedmiotem raportu bieżącego. Metody Zwierzęta. Generowanie myszy heterozygotycznych dla fVII (9) i tfpi. (10) opisano geny w mysich podłożach C57B1 / 6 x 129SVJ. Specyficzna konstrukcja delecji FVII polegała na zastąpieniu eksonów 2 do 8 genu fVII (11) genem fosfotransferazy neomycyny (neo), eliminując w ten sposób wszystkie regiony kodujące genu fVII. Read more „Niedobór czynnika VII ratuje śmiertelność wewnątrzmaciczną u myszy związanych z deficytem inhibitora szlaku tkankowego ad”

TGF-dependent zależna patogeneza wypadania płatka zastawki mitralnej w mysim modelu zespołu Marfana ad

Oprócz swojej roli jako składnika strukturalnego mikrofibry macierzy pozakomórkowej, fibryli- nina-1 reguluje TGF-a. aktywacja, i celuje i koncentruje TGF-. w określonych lokalizacjach poprzez oddziaływanie z latentnymi białkami wiążącymi TGF – (LTBP) (10, 11). LTBP tworzą most pomiędzy mikrofibrylami matrycowymi i peptydem związanym z opóźnieniem (LAP), TGF-a. propeptyd, który pozostaje niekowalencyjnie związany z TGF-a i pomoc w sekwestracji matrycy. Read more „TGF-dependent zależna patogeneza wypadania płatka zastawki mitralnej w mysim modelu zespołu Marfana ad”